Шта је мутација рака?

Мутације рака су штетна промена у ДНК која узрокује губитак контроле над дељењем ћелија. Као резултат таквог оштећења генетског материјала, ћелије се превише умножавају и не разликују се. Они такође губе способност умирања како је планирано. Због ове штете, ткива направљена од мутираних ћелија прекомерно расту - тако настају канцерогени тумори.

Преглед садржаја

1. Шта је ћелијски циклус?
2. Како мутације утичу на ток ћелијског циклуса?
3. Шта су анти-онкогени?
4. Шта су прото-онкогени?
5. Који фактори могу покренути онкогенезу?
6. Да ли свака мутација рака доводи до рака?
7. Када неопластичне мутације доводе до неопластичних лезија?
8. Наследне мутације тумора

Мутација рака резултира губитком механизама који блокирају прекомерно умножавање ћелија. Процес планиране ћелијске смрти, односно апоптозе, такође је оштећен. Треба имати на уму да није свака мутација ДНК мутација рака. Да би дошло до оштећења која доводи до тумора, промена мора бити у генима који контролишу ћелијски циклус.

Шта је ћелијски циклус?

Ћелијски циклус је низ процеса који воде до ћелијске деобе. У основи се може поделити на међуфазне и подељене. Интерфаза служи за раст, синтезу ДНК и акумулацију супстанци у ћелији. Исправна подела соматске ћелије, односно ћелије која гради тело, доводи до стварања две генетски идентичне ћелије.

Циклус контролишу посебни протеини који припадају групама циклина и киназа. Ове супстанце су одговорне за комуникацију преласка у следећу фазу циклуса и почетак деобе. Ова порука може доћи из језгра или споља, из других ткива у телу.

У телу је већина ћелија у Г0 режиму или фази одмора. Циклус дељења се дешава када приме одговарајући стимулативни сигнал.

Како мутације утичу на ток ћелијског циклуса?

Ако су гени који садрже информације потребне за синтезу протеина који контролишу ћелијски циклус оштећени, ћелија може неконтролисано да се дели. Ова промена се назива мутација рака. Због тога ћелија није осетљива на сигнале који је позивају да престане да се дели.

Гени одговорни за контролу ћелијског циклуса, који пролазе кроз мутације, могу се поделити на прото-онкогене и анти-онкогене.

Шта су анти-онкогени?

Анти-онкогени су гени одговорни за инхибирање ћелијске деобе. Друго име за њих су гени супресори. Ова категорија, између осталог, укључује:

• Ген ТП53 - „чувар генома“, учествује у покретању програмиране смрти оштећених ћелија. Мутација овог гена јавља се у 50% неопластичних лезија
• РБ1 - рак мрежњаче често је повезан са оштећењем овог гена
• БРЦА1- мутације у овом гену могу изазвати рак дојке
• БРЦА2 - рак дојке и рак јајника могу бити повезани са мутацијом овог гена
• мутација гена АПЦ може изазвати рак дебелог црева

Протеини кодирани овим генима штите од развоја карцинома. Анти-онкогени су такође укључени у поправку ДНК и контролу развоја нервног система. Они контролишу напредовање ћелије у следеће фазе циклуса.

Ако је ДНК оштећена, протеини кодирани анти-онкогенима блокирају прелазак у следећу фазу процеса деобе. То их чини генима чуварима који чувају ДНК стабилност ћелија тела.

Ако постоји мутација, односно промена података садржаних у антонкогенима, дељење ћелија није инхибирано. Као резултат, ћелије са оштећеном ДНК подлежу даљој подели. То значи неконтролисано множење упркос недостатку. Ово је пут до формирања неопластичних промена.

Шта су прото-онкогени?

Прото-онкоген је ген који се налази у здравој ћелији и који се мутацијом може трансформисати у ген за рак. Овај оштећени ген називамо онкогеном. Ова група укључује гене:

• СИС
• ХСТ
• РЕТ
• ерб А.
• Н-миц
• Јарак
• Абел
• Х-РАС

Протонкогени обављају бројне функције у здравој ћелији. Ова група укључује гене потребне за синтезу фактора раста, рецептора и регулаторних протеина. Њихова улога је да иницирају и контролишу поделу ћелија. Они су такође укључени у процес апоптозе.

Конверзија прото-онкогена у онкоген често је повезана са хромозомском мутацијом. То значи, на пример, пренос фрагмента једног хромозома у други или дуплирање фрагмента садржаја који се на њему налази. Пример је Пхиладелпхиа хромозом који се налази код 90% пацијената са хроничном мијелоичном леукемијом.

Процес трансформације прото-онкогена у онкоген назива се онкогенеза. Антитикогени су гени који инхибирају овај процес.

Који фактори могу покренути онкогенезу?

Онкогенеза може бити узрокована хромозомском или тачкастом мутацијом, тј. Оном која утиче на један ген. Таква промена такође може произаћи из уградње ДНК онкогеног вируса у ћелију.

Фактори који изазивају онкогенезу могу се поделити на хемијске, физичке и биолошке.

• Хемијски фактори који узрокују онкогенезу

Хемијски агенси су разне врсте супстанци са мутагеним својствима. Ове супстанце су познате под називом карциногени. Подељени су у две групе: иницијатори и промотери карциногенезе. Промотори укључују ендогене супстанце које стимулишу развој неопластичних промена, попут естрогена или цитокина.

Иницијатори су супстанце које узрокују мутације у ДНК које доводе до карциномске лезије. Примери супстанци су:

• арсен
• азбест
• бензен
• никла
• алкохол
• алкилишући лекови
• афлатоксин - токсична супстанца коју производи плесан
• производи настали сагоревањем дувана
• диоксини
• радикали

• Физички канцерогени

Ова категорија фактора укључује јонизујуће зрачење и УВ зрачење.

• Биолошки канцерогени

Онкогени вируси су класификовани као биолошки канцерогени. Сви вируси се репродукују увођењем своје ДНК у генетски материјал домаћина. Неки од њих уводе гене који узрокују неконтролисани раст и умножавање заражене ћелије. На тај начин доводе до формирања неопластичне промене. Процењује се да је 15% малигних тумора код човека узроковано мутацијама тумора изазваним деловањем онковируса.

Пример онкогеног вируса је ХПВ, који повећава ризик од развоја рака грлића материце. Сада је доступна вакцина против ХПВ-а за заштиту од овог канцерогена.

Остали онковируси:

• ХХВ -8 - херпесвирус 8 (вирус Капосијевог саркома)
• ХБВ - вирус хепатитиса Б.
• ХЦВ - вирус хепатитиса Ц.
• ЕБВ - Епстеин-Барр вирус

Да ли свака мутација рака доводи до рака?

Промене ДНК се дешавају прилично често. Настају спонтано или као резултат деловања канцерогених фактора. Већина штете уклања се унутарћелијским механизмима поправке.

Ако су промене сувише озбиљне, ћелија се усмерава на апоптозу, односно програмирану самоубилачку смрт. Сврха овог процеса је уклањање оштећених ћелија. Ако овај механизам не функционише, развиће се неопластични процес.

Када неопластичне мутације доводе до неопластичних лезија?

Када мутација утиче на гене који кодирају протеине одговорне за поправљање ДНК и стабилност генома, у генетском материјалу настају многа нова оштећења. У таквој ситуацији настаје много различитих мутација тумора.

У тако измењеној ћелији, механизми који контролишу циклус деобе као и механизам програмиране смрти су угрожени. Нестабилност генома расте са узастопним мутацијама, што значи да се нове лезије појављују брже.

Ситуација доводи до губитка хомеостазе као и стицање карактеристика неопластичног фенотипа. То значи да оштећене ћелије изгледају другачије од здравих и престају да обављају физиолошке функције у телу.

Неоплазме су мултигене гене. То значи да појединачна мутација директно не изазива неопластичну промену. Патолошки процеси у ћелијама и ткивима се дешавају када се као резултат иницирајуће мутације појаве накнадне мутације, које заједно доводе до губитка контроле над умножавањем и програмиране смрти.

Наследне мутације тумора

Процењује се да је 5-10% свих случајева рака повезано са наследном генетском предиспозицијом. То је због чињенице да се мутације могу преносити кроз генерације. Имајући неисправан ген само повећава вероватноћу развоја болести, јер су карциноми мултигене болести.

Пример је оштећени ген БРЦА1, који повећава ризик од развоја рака дојке.

Други пример је абнормални РБ повезан са ретинобластомом. То, међутим, не значи да имамо посла са наследним обликом рака.

Рак узрокује многе преклапајуће мутације, а не један оштећени ген.

Књижевност

1. Радзисłав Кордек (ур.): Онкологија. Уџбеник за студенте и лекаре. Гдањск: ВИА МЕДИЦА, 2007.
2. Сцхеффнер и сар. (1990). Онкопротеин Е6 који кодира хумани папилома вирус 16 и 18 промовише деградацију 53. Ћелија 63: 1129-1136., Он-лине приступ
3. Прземисłав Копцзински, Мациеј Р. Кравцзински, „Улога онкогена и гена за сузбијање тумора у онкогенези“ Новини Лекарские 2012, 81, 6, 679–681, он-лине приступ
4. „Молекуларна биологија карцинома“ Јанусз А. Сиедлецки, Основи клиничке онкологије

О аутору

Сара Јановска, магистрица доктората интердисциплинарних докторских студија из области фармацеутских и биомедицинских наука на Медицинском универзитету у Лублину и Биотехнолошком институту у Биаłистоку Дипломирала фармацеутске студије на Медицинском универзитету у Лублину са специјализацијом из биљне медицине. Магистрирала је одбранивши тезу из области фармацеутске ботанике о антиоксидативним својствима екстраката добијених из двадесет врста маховине. Тренутно се у свом научном раду бави синтезом нових супстанци против рака и проучавањем њихових својстава на ћелијским линијама карцинома. Две године радила је као магистар фармације у отвореној апотеци.

Још чланака овог аутора