Фактори некрозе тумора су проупални цитокини. То значи да су они протеини који учествују у изазивању упале. Препознате су две врсте ових цитокина: ТНФ-алфа и ТНФ-бета. Имена ових протеина су кратка за фактор туморске некрозе, што значи фактор некрозе тумора. Како делују фактори некрозе тумора? Како се инхибитори ТНФ-алфа користе за лечење болести?
Преглед садржаја
- Шта је апоптоза?
- Како делују фактори некрозе тумора?
- Како ТНФ-алфа утиче на неопластичне промене?
- Одакле долази двоструки механизам деловања ТНФ-алфа?
- Које симптоме изазива пораст нивоа ТНФ у телу?
- ТНФ-алфа као лек
- Инхибитори ТНФ-алфа као лекови
- Инхибитори ТНФ у лечењу реуматоидног артритиса
- Инхибитори ТНФ у лечењу карцинома
- Инхибитори ТНФ који се природно јављају
Фактори некрозе тумора активирају процес планиране смрти самоубилачких ћелија, тј. Апоптозе. То је механизам који штити тело од прекомерног умножавања генетски мутираних ћелија. Када процес апоптозе закаже, долази до карциногенезе. Про-апоптотске способности ТНФ-алфа пронашле су клиничку примену у терапији против рака.
Употреба овог лека, нажалост, повезана је са озбиљним нежељеним ефектима. ТНФ-алфа се ретко примењује локално у подручје тумора.
С друге стране, ТНФ инхибитори имају много шири терапијски потенцијал, који се због својих имуносупресивних и имуномодулаторних ефеката обично користе у лечењу аутоимуних болести.
Шта је апоптоза?
Апоптоза игра важну улогу у одржавању равнотеже процеса стварања и умирања ћелија у људском телу. Патолошки феномен који је резултат инхибиције планиране ћелијске смрти је стварање неоплазми. Један од механизама који индукује апоптозу је активација рецептора смештених у ћелијској мембрани. Ове мембранске структуре називају се доменима смрти. Њихово активирање се дешава, између осталог, након везивања одговарајућег сигналног молекула, нпр. ТНФ-алфа.
Када се апоптоза покрене због стимулације рецептора супстанцом активатора, извршна фаза следи врло брзо. Одговарајући ензими разграђују градивне блокове протеина у ћелији. ДНК у језгру се кондензује и затим сече на комаде. На крају, цела ћелија се фрагментира у апопототична тела која су захваћена ћелијама имунолошког напајања. Излучени ТНФ-алфа има способност привлачења неутрофила и стимулисања фагоцитозе. Ово је важно за уклањање апоптотичних ћелија преосталих од ћелије.
Због процеса апоптозе, ћелијски ензими не продиру и здрава ткива се не оштећују током уништавања мутиране ћелије.
Како делују фактори некрозе тумора?
Фактори некрозе тумора производе ћелије имуног система, углавном моноцити и макрофаги. Ослобађање ТНФ стимулишу такви стимулуси као што су:
- ендотоксини
- ћелије карцинома
- бактеријски токсини
- паразити
- вируси
- одређени лекови
Примарна улога ТНФ-а је да регулише активност имуних ћелија. ТНФ, који је ендогена, тј. Про-инфламаторна супстанца коју производи тело. Има способност да изазове грозницу, упале и инхибира процес стварања рака. Такође је укључен у блокирање репликације вируса и стварање имунолошког одговора у облику сепсе.
Истраживања показују да је дерегулација производње ТНФ-а укључена у развој многих болести. То укључује Алцхајмерову болест, рак, велику депресију, псоријазу и упалну болест црева (ИБД).
Како ТНФ-алфа утиче на неопластичне промене?
Фактори некрозе тумора су двоструко супротни од карциногенезе. То значи да, у зависности од дозе, могу имати антиканцерогена својства или стимулисати стварање метастаза.
Низак ниво ТНФ стимулише раст туморске масе. Под њеним утицајем инхибира се апоптоза мутираних ћелија, док су погођене здраве ћелије које окружују неопластичну лезију. Истовремено, болесне ћелије се у већој мери лепе за васкуларни ендотелијум. То доводи до њиховог путовања кроз судове, што резултира ширењем неопластичних промена по целом телу. Ниво ТНФ-алфа расте како се развијају одређени карциноми. Висок ниво ове супстанце у крви негативно показује интензивирање процеса болести. Стога се одређивање концентрације ТНФ-алфа користи у дијагнози.
Високе концентрације ТНФ-алфа индукују хеморагичну некрозу солидних тумора. Ова супстанца узрокује оштећење ендотела крвних судова тумора. Такође инхибира раст, умножавање и функцију ћелија, и болесних и здравих. Ова чињеница, између осталог, резултира великом токсичношћу ТНФ-алфа који се користи као лек против рака.
Одакле долази двоструки механизам деловања ТНФ-алфа?
Ова два супротстављена ефекта узрокована фактором некрозе тумора настају услед одговора зависног од дозе изазваног стимулацијом рецептора смрти овом супстанцом. После њихове активације постоје два могућа пута развоја у ћелији. Један од њих је активирање процеса усмјерених на одбрану ћелије од смрти. То доводи до синтезе широког спектра протеина који учествују у преживљавању и умножавању ћелија.
Друга могућа реакција је покретање апоптотског пута. Захваљујући њему, зауставља се умножавање и диференцијација ћелија карцинома. Међутим, ТНФ-индукована ћелијска смрт игра мању улогу у поређењу са њеном огромном улогом у упали. Фактор некрозе тумора активира ћелије имуног система. Повећава апсорпциону способност неутрофила и стимулише умножавање и специјализацију лимфоцита Т и Б. Тако помаже у активном уклањању неопластичних промена.
Које симптоме изазива пораст нивоа ТНФ у телу?
Локални пораст концентрације ТНФ узрокује главне симптоме упале:
- виша температура
- едем
- црвенило
- бол
- губитак функције органа
Системски високи нивои ТНФ-а производе симптоме сличне хипотензивном шоку. То је стање у којем долази до отказивања више органа и губитка свести као резултат акутног одговора тела на ову супстанцу. Стога се ТНФ-алфа као лек против рака примењује само локално унутар тумора.
Дуготрајна изложеност ниском нивоу ТНФ-а јавља се током развоја карцинома. Ово дуготрајно присуство повишеног фактора некрозе тумора узрокује синдром губљења.
Повећани нивои ТНФ-алфа у телу повезани су са повећаном осетљивошћу на алергије. Ова супстанца такође може бити укључена у развој астме. Научници сада генезу многих аутоимуних болести повезују са абнормалним нивоима фактора раста у телу.
ТНФ-алфа као лек
Историја ТНФ-алфа у медицини започела је крајем 19. века. Њујоршки хирург Виллиам Цолеи приметио је смањење малигног тумора након локалног убризгавања бактерија стрептококуса Стрептоцоццус пиогенес. У следећој фази рада истраживач је почео да користи микроорганизме убијене високом температуром. Студије су показале да скупљање тумора није повезано са самим живим бактеријама, већ са супстанцама које су део њихових ћелијских зидова. Хеморагична некроза фибросаркома се развила код лабораторијских животиња којима су давали полисахариде, а који су део зидова бактеријских ћелија.
1975. године изолован је цитокин који настаје у имунолошком одговору на бактеријски полисахарид који је открио Виллиам Цолеи. Испоставило се да управо овај имуни протеин, а не бактеријске супстанце, узрокује хеморагичну некрозу тумора. Супстанца је добила име "фактор некрозе тумора алфа“или скраћено ТНФ-алфа.
Фактор некрозе тумора алфа користи се као лек против рака. Због снажног токсичног дејства на тело, не може се системски примењивати. Локално се користи за лечење тумора. Још увек се спроводе истраживања ради модификације ове супстанце како би се добио лек са смањеном токсичношћу и повећаном ефикасношћу.
Инхибитори ТНФ-алфа као лекови
Инхибитори ТНФ-а су лекови који потискују физиолошки одговор на фактор некрозе тумора (ТНФ) као део инфламаторног одговора.
Фактор некрозе тумора је укључен у развој аутоимуних и имунолошких поремећаја. У ову групу поремећаја спадају болести као што су:
- реуматоидни артритис
- анкилозни спондилитис
- запаљенска болест црева
- псоријаза
- пиодермија
- ватростална астма
Стога се још увек спроводе истраживања нових ТНФ инхибитора који би могли да се користе у лечењу ових болести.
Због улоге ТНФ-алфа у уклањању ћелија карцинома, инхибитори овог протеина подстичу стварање неопластичних промена попут лимфома. Остали нежељени ефекти ових лекова укључују:
- инфекције (посебно реактивација латентне туберкулозе)
- отказивање срца
- индукција аутоантитела
- реакције на месту ињекције
Инхибиција активности ТНФ-а може се постићи моноклонским антителима. Ова група лекова укључује:
- инфликсимаб
- адалимумаб
- цертолизумаб
- голимумаб
Блокада активности ТНФ такође се може индуковати употребом протеина рекомбинантног рецептора који блокира рецептор фактора туморске некрозе. Лек који делује на овај начин је етанерцепт.
Инхибитори ТНФ у лечењу реуматоидног артритиса
Показало се да фактор некрозе тумора игра кључну улогу у развоју реуматоидног артритиса. Показано је да ниво ТНФ расте и у синовијалној течности и у синовији код пацијената са реуматоидним артритисом. То доводи до локалног запаљења.
Клиничку употребу инхибитора ТНФ у реуматоидном артритису доказали су Марц Фелдманн и Равиндер Н. Маиниа. Лекови против ТНФ помажу у уклањању абнормалне активности Б ћелија које су одговорне за развој болести.
Показало се да је терапија која комбинује инхибиторе ТНФ са метотрексатом ефикаснија у обнављању квалитета живота оболелих од реуматоидног артритиса у поређењу са појединачном терапијом лековима.
Инхибитори ТНФ у лечењу карцинома
Због претходно описаног учешћа ТНФ-а у стварању метастаза, инхибитори ове супстанце нашли су примену као потенцијални лекови против рака.
Терапија анти-ТНФ показала је само умерену ефикасност у лечењу карцинома.
Инфликимаб, инхибитор ТНФ-алфа, код неких пацијената производи продужену стабилизацију болести.
Још један лек из ове групе, етанерцепт, проучаван је у лечењу пацијената са раком дојке и раком јајника. Такође је показало стабилизацију болесног стања код пацијената.
С друге стране, студије употребе ових лекова у лечењу пацијената са напредним карциномом панкреаса нису показале задовољавајућу ефикасност у поређењу са плацебом.
Инхибитори ТНФ који се природно јављају
Недавне студије показују да такође активне супстанце садржане у биљкама могу имати способност инхибиције ТНФ-алфа. Ова својства има куркумин који се налази у куркуми и катехинима добијеним из зеленог чаја.
Постоје такође студије које сугеришу да су протуупална својства канабиса и ехинацеје повезана са инхибицијом фактора некрозе тумора.
Извори:
- Улога фактора некрозе тумора (ТНФ) и његових рецептора у пародонтитису на основу литературе, Анна Мариа Василевска, Силвиа Маłгорзата Сłотвинска Боргис - Нова Стоматологиа 1/2003, стр. 49-51
- Рецептори смрти - молекуларна мета лекова против рака, проф. др хаб. ЗДЗИСŁАВ ЦХИЛМОНЦЗИК, ГАЗЕТА ПХАРМАЦЕУТИЦЗНА 1/2009
- Вајант Х, Пфизенмаиер К, Сцхеурицх П (2003). „Сигнализација фактора некрозе тумора“. Ћелијска смрт се разликује. 10 (1): 45–65. он-лине приступ
- Цхен Г, Гоеддел ДВ (2002).„ТНФ-Р1 сигнализација: леп пут“. Сциенце.296 (5573): 1634–5., Интернет приступ
- Гаур У, Аггарвал ББ (2003). „Регулисање ширења, преживљавања и апоптозе од стране чланова породице ТНФ“. Биоцхем. Пхармацол. 66 (8): 1403–8. он-лине приступ
- Радунер С, Мајевска А, Цхен ЈЗ, Ксие КСК, Хамон Ј, Фаллер Б, Алтманн КХ, Гертсцх Ј (мај 2006). "Алкиламиди из ехинацеје су нова класа канабиномиметика. Имуно-модулациони ефекти зависни од рецептора канабиноида типа 2 и независни од њих". Ј. Биол. Цхем. 281 (20): 14192-206. он-лине приступ
- Корнеев, КВ; Атреткхани, КН; Друтскаиа, МС; Гривенников, СИ; Купрасх, ДВ; Недоспасов, СА (јануар 2017.). „ТЛР-сигнални и проинфламаторни цитокини као покретачи туморигенезе“. Цитокин. 89: 127–135. он-лине приступ
- Фелдманн М, Маини РН (октобар 2003). "Ласкер Цлиницал Медицал Ресеарцх Авард. ТНФ дефинисан као терапијски циљ за реуматоидни артритис и друге аутоимуне болести". Нат. Мед. 9 (10): 1245–50. он-лине приступ
Прочитајте још чланака овог аутора
