Јакави

1 таблета садржи 5 мг, 10 мг, 15 мг или 20 мг руксолитиниба у облику фосфата. Препарат садржи лактозу.

поступак

Лек против рака, инхибитор протеин киназе. Руколитиниб је селективни инхибитор Јанус киназа (ЈАК), ЈАК1 и ЈАК2, који посредују у сигнализацији за бројне цитокине и факторе раста који играју важну улогу у хемопоези и имунолошкој функцији. Карактерише га висока пропустљивост, добра растворљивост и брзо ослобађање. Брзо се апсорбује након оралне примене, Цмак се достиже приближно 1 сат након дозирања. Везивање за протеине плазме је око 97%, углавном за албумин. Руколитиниб не прелази крвно-мождану баријеру. Метаболизира се углавном ЦИП3А4, уз додатни допринос ЦИП2Ц9. У плазми је лек присутан углавном као непромењен лек и као два активна метаболита. Руколитиниб се углавном елиминише метаболизмом. Просечна елиминација руксолитиниба Т0,5 је приближно 3 сата и углавном се излучује урином и фецесом.

Дозирање

Усмено. Лечење треба започети само лекар са искуством у примени лекова против рака. Пре почетка лечења треба извршити комплетну крвну слику са тестом белих крвних зрнаца. Комплетна крвна слика са размазом белих крвних зрнаца треба да се врши сваке 2 - 4 недеље док се доза не стабилизује, а затим у зависности од клиничких индикација. Почетна доза. Мијелофиброза: 15 мг два пута дневно код пацијената са бројем тромбоцита између 100 000 / мм3 и 200 000 / мм3 и 20 мг два пута дневно код пацијената са бројем тромбоцита> 200 000 / мм3. Полицитемија Вера: 10 мг орално два пута дневно. Постоје ограничене информације о препорученој почетној дози за пацијенте са бројем тромбоцита између 50.000 / мм3 и 3 - мак. почетна доза препоручена код ових пацијената је 5 мг два пута дневно и треба је повећавати са опрезом. Модификације дозе. Дозе се могу прилагодити на основу безбедности и ефикасности лека. Лечење треба прекинути ако је број тромбоцита мањи од 50 000 / мм3 или је апсолутни број неутрофила мањи од 500 / мм3. Лечење такође треба прекинути код ПВ пацијената када су нивои хемоглобина испод 8 г / дЛ. Након повећања броја крвних слика изнад ових вредности, лек се може поново започети у дози од 5 мг два пута дневно са постепеним повећањем на основу резултата комплетног теста крви са размазом. Треба размотрити смањење дозе ако број тромбоцита падне испод 100.000 / мм3 како би се избегло прекидање лечења због тромбоцитопеније. Такође би требало размотрити смањење дозе код ПВ пацијената ако је хемоглобин испод 12 г / дЛ, а препоручује се смањење дозе ако је хемоглобин испод 10 г / дЛ. Ако се лечење сматра недовољно ефикасним и крвна слика је адекватна, доза се може повећати за највише 5 мг два пута дневно, до максималне. дозе од 25 мг два пута дневно. Почетна доза се не сме повећавати током прве четири недеље лечења, а након тога се не сме повећавати чешће него у интервалима од 2 недеље. Макс. доза препарата је 25 мг два пута дневно. Прилагођавање дозе приликом истовременог узимања јаких инхибитора ЦИП3А4 или флуконазола. Јединичну дозу треба смањити за око 50% и примењивати два пута дневно. Треба избегавати истовремену употребу препарата са флуконазолом у дозама већим од 200 мг дневно. Током лечења јаким инхибиторима ЦИП3А4 или двоструким инхибиторима ензима ЦИП2Ц9 и ЦИП3А4, препоручује се чешће (нпр. Два пута недељно) праћење хематолошких параметара и знакова и симптома нежељених реакција повезаних са лековима. Прекид лечења. Лечење треба наставити све док однос користи и ризика остане позитиван, али га треба прекинути након 6 месеци ако од почетка лечења није дошло до смањења величине слезине или побољшања симптома. Препоручује се да пацијенти који показују одређени степен клиничког побољшања треба да прекину лечење руксолитинибом ако доживе 40% продужење слезине у поређењу са основном дужином (приближно еквивалентно 25% експанзији слезине) и не примети се стварно побољшање. у односу на симптоме повезане са болешћу. Посебне групе пацијената. За пацијенте са благим или умереним оштећењем бубрега није потребно посебно прилагођавање дозе. Код пацијената са тешким оштећењем бубрега (ЦЦр 3 до 200 000 / мм3. За МФ пацијенте са бројем тромбоцита> 200 000 / мм3 препоручује се једнократна доза од 20 мг или 2 дозе од 10 мг у размаку од 12 сати). Накнадне дозе (једнократна примена или 2 дозе од 10 мг у размаку од 12 сати) треба давати само у данима хемодијализе, после сваке дијализне секције. Препоручена почетна доза за хемодијализне пацијенте са ЕСРД и ПВ је појединачна доза од 10 мг или две дозе након сваке дијализне сесије. 5 мг даје се у интервалима од 12 сати након дијализе и само на дан хемодијализе. Ове препоруке за дозирање се симулирају и било какве промене дозе код пацијената са ЕСРД треба пажљиво надгледати ради безбедности и ефикасности. Нема података о пацијентима који су на лечењу. перитонеална дијализа или континуирана вено-венска хемофилтрација Код пацијената са било којим оштећењем функције јетре, препоручена почетна доза се заснива на и о тромбоците треба смањити за приближно 50% и давати два пута дневно. Наредне дозе треба прилагодити на основу безбедности и ефикасности лека. Пацијенти којима је дијагностикована дисфункција јетре током лечења препаратом треба да направе комплетан тест крви са брисом најмање 1 у 1-2 недеље током првих 6 недеља након почетка лечења, а затим, након стабилизације функције јетре и крвних тестова - ако су доступни. клиничке индикације. Доза се може прилагодити како би се смањио ризик од цитопеније. Додатна прилагођавања дозе код старијих особа се не препоручују. Сигурност и ефикасност код деце млађе од 18 година нису утврђени. Нема доступних података. Начин давања. Узимати са храном или без ње. Ако се доза пропусти, пацијенти не би смели узимати додатну дозу, већ узимати следећу прописану дозу.

Индикације

Фиброза сржи. Лечење спленомегалије повезане са болешћу или симптомима примећеним код одраслих пацијената са примарном фиброзом коштане сржи (познатом и као хронична идиопатска фиброза коштане сржи), фиброзом коштане сржи којој претходи полицитемија (хиперемија) вера или фиброзом коштане сржи којој претходи есенцијална тромбоцитемија. Чупава чупава патка. Лечење одраслих пацијената са полицитемијом вером који су отпорни или нетолерантни на терапију хидроксикарбамидом.

Контраиндикације

Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу. Трудноћа и дојење.

Превентивне мере

Лек може да изазове хематолошке нежељене ефекте, укључујући тромбоцитопенију, анемију и неутропенију, па је пре почетка лечења потребан комплетан тест крви са брисом белих крвних зрнаца. Лечење треба прекинути код пацијената са бројем тромбоцита мањим од 50.000 / мм3 или апсолутним бројем неутрофила мањим од 500 / мм3. Примећено је да је код пацијената са малим бројем тромбоцита (3) на почетку терапије већа вероватноћа да ће развити тромбоцитопенију током лечења. Тромбоцитопенија је генерално реверзибилна и обично се може лечити смањењем дозе или привременим задржавањем препарата, али трансфузија тромбоцита може бити потребна у зависности од клиничке индикације. Пацијентима који развију анемију може бити потребна трансфузија крви, а код пацијената са анемијом може се размотрити прилагођавање дозе или прекид лечења. Пацијенти са нивоом хемоглобина испод 10,0 г / дЛ на почетку лечења имају већи ризик од нивоа хемоглобина испод 8,0 г / дЛ током лечења у поређењу са пацијентима са вишим основним нивоом хемоглобина, дакле код пацијената са почетним нивоом хемоглобина. хемоглобина испод 10,0 г / дл, препоручује се чешће праћење хематолошких параметара, као и процена знакова и симптома који указују на нежељене ефекте повезане са употребом препарата. Неутропенија (апсолутни број неутрофила <500 / мм3) је углавном била реверзибилна и њоме се могло управљати привременим задржавањем лека. Комплетни тест крви треба изводити онолико често колико је клинички индицирано и прилагодити дозу по потреби. Озбиљне бактеријске, микобактеријске, гљивичне, вирусне и друге опортунистичке инфекције појавиле су се код пацијената који се лече препаратом, па због тога треба проценити ризик од озбиљних инфекција. Лекари би требали пажљиво надгледати пацијенте који примају овај лек због знакова и симптома инфекције и одмах успоставити одговарајући третман. Лечење не треба започети док више не постоји озбиљна активна инфекција. Забележена је туберкулоза код пацијената који узимају лек за мијелофиброзу, а пацијенти треба да се тестирају на активну или неактивну (латентну) туберкулозу пре почетка лечења, у складу са локалним препорукама. Истраге треба да укључују историју болести, могуће претходне контакте са пацијентима са туберкулозом и / или одговарајуће скрининг тестове као што су рендген плућа, туберкулински тест и / или, ако је применљиво, испитивање ослобађања интерферона-γ. Прописивачи треба да имају на уму ризик од лажно негативног теста на кожи туберкулина, посебно код тешко болесних или имунокомпромитованих пацијената. Забележено је повећање вирусног оптерећења хепатитиса Б (титр ХБВ-ДНК), са или без истовремених повећања АЛТ и АСТ, код пацијената са хроничном ХБВ инфекцијом који узимају овај лек. Ефекат лека на репликацију вируса код пацијената са хроничном ХБВ инфекцијом није познат; хроничне ХБВ пацијенте треба лечити и надгледати у складу са клиничким смерницама. Због ризика од појаве херпес зостер, лекари би требали упутити пацијенте да препознају ране знаке и симптоме, препоручујући да се лечење започне што раније. Забележена је прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија (ПМЛ) са употребом Јакавија за лечење МФ, па лекари треба да буду на опрезу у погледу симптома који могу наговештавати ПМЛ које пацијенти можда не примећују (нпр. Когнитивне, неуролошке или ментални). Пацијенте треба надгледати због нових или погоршања симптома, а ако се такви симптоми развију, треба размотрити упућивање пацијента на неуролога или увођење одговарајућих дијагностичких противмера. Ако се сумња на ПМЛ, даљи третман треба прекинути док се ПМЛ не искључи. Не-меланомски малигнитети коже (НМСЦ) (укључујући карцином базалних ћелија, карцином сквамозних ћелија и карцином Меркелових ћелија) пријављени су код пацијената лечених руксолитинибом, код већине ових пацијената са историјом дуготрајне терапије хидроксикарбамидом и ранијим НМСЦ или преканцерозним лезијама коже. Периодични преглед коже препоручује се код пацијената са повећаним ризиком од рака коже. Лечење препаратом повезано је са повећањем параметара липида, укључујући укупни холестерол, ХДЛ холестерол, ЛДЛ холестерол и триглицериде - препоручује се праћење нивоа липида и лечење дислипидемије према клиничким смерницама. Почетну дозу треба смањити код пацијената са тешким оштећењем бубрега. Код пацијената са завршном фазом бубрежне болести и МФ који примају хемодијализу, почетна доза треба да се заснива на броју тромбоцита; наредне дозе треба давати само на дан хемодијализе након завршетка сваке сесије хемодијализе. Додатна прилагођавања дозирања треба извршити уз пажљиво праћење безбедности и ефикасности лека. Почетну дозу треба смањити за приближно 50% код пацијената са оштећењем бубрега. Даља прилагођавања дозе треба извршити на основу безбедности лека и ефикасности. Ако се препарат примењује истовремено са јаким инхибиторима ензима ЦИП3А4 или двоструким инхибиторима ензима ЦИП3А4 и ЦИП2Ц9 (нпр. Флуконазол), јединичну дозу треба смањити за око 50% и примењивати два пута дневно. Истовремена употреба циторедуктивних или хематопоетских фактора раста лекова и препарата није проучавана. Након прекида или прекида лечења, симптоми МФ могу се вратити у року од око 1 недеље.Познати су случајеви код пацијената који су прекинули лечење препаратом и имали теже догађаје, посебно оне са другим акутним коморбидним болестима. Није познато да ли је нагло прекидање лечења допринело настанку ових догађаја. Може се размотрити постепено смањивање дозе, осим када је неопходно нагло прекидање лечења, мада корисност сужавања дозе није доказана. Препарат садржи лактозу - не сме се користити код пацијената са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп-ове лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе.

Нежељена активност

Код пацијената са полицитемијом вером. Веома често: инфекције уринарног тракта, анемија степена 3 (3) и степена 3 (50.000 - 25.000 / мм3), неутропенија 3. степена.(3) и 4 (3) ЦТЦАЕ, интракранијално крварење, гастроинтестинално крварење, остала крварења (укључујући епистаксу, постоперативне хеморагије и хематурију), гас, повишење аланин аминотрансферазе 3. степена (ЦТЦАЕ) ( > 5к - 20к УЛН). Мање често: туберкулоза. Код пацијената са мијелофиброзом. Врло често: било која анемија степена ЦТЦАЕ, тромбоцитопенија степена ЦТЦАЕ било којег степена, крварење (свако крварење, укључујући интракранијално и гастроинтестинално крварење, модрице и друга крварења, модрице, друга крварења (укључујући епистаксу, пост-процедурална и хематурија), хиперхолестеролемија степена 1 и 2 степена ЦТЦАЕ, хипертриглицеридемија степена 1, вртоглавица, сва повишења аланина и аспартат аминотрансферазе степена ЦТЦАЕ, хипертензија Често: инфекције уринарног тракта, херпес зостер, тромбоцитопенија степена 3 (50 ЦТЦАЕ 000 - 25 000 / мм3), повећање телесне тежине, затвор Мање често: Анемија степена 3 (3) ЦТЦАЕ повишена аланин аминотрансфераза (> 5к - 20к УЛН) Након прекида лечења код пацијената Са МФ, може се јавити понављање симптома МФ као што су умор, бол у костима, грозница, свраб, ноћно знојење, симптоматско повећање слезине и губитак тежине. У клиничким испитивањима са МФ, укупни резултат симптома МФ се постепено враћа на почетну вредност у року од 7 дана након престанка лечења.

Трудноћа и дојење

Употреба препарата током трудноће је контраиндикована. Жене у репродуктивној доби треба да користе ефикасне методе контрацепције током лечења, а ако жена затрудни током лечења препаратом, треба извршити индивидуалну процену ризика и користи са саветовањем у вези са могућим ризиком за фетус. Не сме се користити током дојења, па дојење треба прекинути на почетку лечења.

Коментари

Нема седативни ефекат или је занемарљив. Међутим, пацијенти који имају вртоглавицу након узимања препарата треба да се уздрже од вожње или управљања машинама.

Интеракције

Студије интеракције спроведене су само код одраслих. Руколитиниб се елиминише метаболизмом који катализују ЦИП3А4 и ЦИП2Ц9, па стога препарати који инхибирају активност ових ензима могу довести до повећане изложености руколитинибу. Приликом примене лека са јаким инхибиторима ЦИП3А4 (као што су, али не ограничавајући се на ибоцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир / ритонавир, ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, саквинавијавир, један 50% и примењује се два пута дневно. Пацијенте треба пажљиво надгледати (нпр. Два пута недељно) због могуће цитопеније, а дозу треба постепено повећавати на основу безбедности и ефикасности. Треба узети у обзир смањење дозе од 50% када се користе препарати који су двоструки инхибитори ензима ЦИП2Ц9 и ЦИП3А4 (нпр. Флуконазол) .Избегавати истовремену употребу лека са флуконазолом у дозама већим од 200 мг дневно. При узимању индуктора ЦИП3А4 (као што су, али без ограничења на авасимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), кантарион (Хиперицум перфоратум), пацијенте треба пажљиво надгледати и дозу треба постепено повећавати на основу безбедности и ефикасности. Прилагођавање дозе се не препоручује када се руксолитиниб примењује истовремено са благим или умереним инхибиторима ЦИП3А4 (као што су, али не ограничавајући се на ципрофлоксацин, еритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин), међутим пацијенте треба пажљиво надгледати због могуће цитопеније приликом започињања терапије умереним инхибиторима. ЦИП3А4: Руколитиниб може инхибирати цревни П-гликопротеин и протеин отпорности на рак дојке (БЦРП), што би могло довести до повећане системске изложености супстрата ових транспортера као што су дабигатран етексилат, циклоспорин, росувастатин и потенцијално дигоксин. праћење лекова (ТДМ) или клиничко стање након примене поменутих супстанци. Могуће је да ће потенцијална инхибиција П-гп и БЦРП у цревима бити сведена на минимум ако се време између примене лека задржи што је дуже могуће. Истовремена употреба хематопоетских фактора раста и препарата није проучавана. Није познато да ли инхибиција Јанус киназа (ЈАК) од стране Јакавија смањује ефикасност хематопоетских фактора раста или да ли хематопоетски фактори раста утичу на ефикасност препарата. Истовремена употреба циторедуктивних терапија и препарата није проучавана - сигурност и ефикасност истовремене примене ових лекова нису познати. Руколитиниб не инхибира метаболизам оралног мидазолама супстрата ЦИП3А4 - стога се не очекује повећање изложености супстратима ЦИП3А4 када се ови лекови дају истовремено са Јакавијем. Препарат не утиче на фармакокинетику оралног контрацептива који садржи етинилестрадиол и левоноргестрел, па се не очекује да се смањи ефикасност контрацептива који садрже ову комбинацију током истовремене употребе руксолитиниба.

Препарат садржи супстанцу: Руколитиниб