Филаделфијски хромозом настаје као резултат спонтане мутације која се јавља случајно. Откриће филаделфијског хромозома био је први доказ у историји медицине да је генетика повезана са развојем карцинома. Шта је хромозом Филаделфија? Које болести може да прати? Који су ефекти хромозома Пхиладелпхиа?
Преглед садржаја
- Како је организован људски генетски материјал? Шта су хромозоми?
- Шта је хромозом Филаделфија?
- Зашто се формира хромозом Филаделфија?
- Филаделфијски хромозом и неопластични процеси
- Улога филаделфијског хромозома у дијагнози и лечењу леукемија
Филаделфијски хромозом је поремећај у организацији људског генетског материјала, повезан са предиспозицијом за развој карцинома крви - леукемија. Двоје америчких научника који су радили у Филаделфији 1959. године проучавали су крвне ћелије пацијената који пате од хроничне мијелоичне леукемије (ЦМЛ). Током извођења експеримената, приметили су присуство абнормално изграђених, скраћених хромозома. Ова различитост, типична за неке хематолошке карциноме, касније је названа Пхиладелпхиа хромозомом.
Како је организован људски генетски материјал? Шта су хромозоми?
Пре него што се позабавимо детаљним описом филаделфијског хромозома, вреди укратко представити правилну организацију људског генетског материјала.
Свака ћелија у нашем телу има генетски код - двоструки ланац ДНК, који садржи све информације потребне за правилан развој и активност ове ћелије. Није тешко погодити да је количина ових информација огромна, што чини ДНК ланац незамисливо дугим. ДНК у овом облику не би имала прилику да се уклопи у ћелијско језгро - зато мора бити посебно компримована и спакована. Ови чврсто увијени „снопови“ ДНК називају се хромозоми.
Тачно, свака ћелија садржи скуп од 23 пара хромозома за укупно 46 хромозома. У сваком пару један хромозом се наслеђује од мајке, а други од оца. Последњи пар хромозома назива се полни - то су КСКС хромозоми за жену и КСИ хромозоми за мушкарце.
Сваки хромозом има читав низ гена који се, у зависности од потреба тела, могу активирати или деактивирати у датом тренутку. Који су гени у активираном стању, преводе се у стварну активност ћелије - да ли се она умножава у овом тренутку, производи ли протеине или мирује.
Људска ДНК, упакована у хромозоме, остаје у сталној употреби - непрестано контролише активност ћелије. ДНК се може мењати и оштетити током дневних процеса у ћелијском језгру. Такве промене у генетском материјалу називају се мутацијама.
Мутације могу имати различите величине и последице. Одређене минимално распоређене мутације често немају никакав утицај на живот ћелија. Велике мутације које мењају структуру читавих хромозома називају се структурне хромозомске аберације.
Ћелија има читав низ одбрамбених система за стално уклањање насталих мутација. Нажалост, због неких фактора (попут старења или фактора околине као што је јонизујуће зрачење), системи за поправак ДНК могу постати неефикасни. У таквој ситуацији мутација постаје трајна и може довести до развоја генетске болести.
Шта је хромозом Филаделфија?
Филаделфијски хромозом је пример поремећаја у структури хромозома. Међусобна транслокација одговорна је за њено формирање, тј. Тип мутације у којој се два хромозома ломе и међусобно размењују фрагменте руку.
Филаделфијски хромозом настаје када се изврши размена између хромозома 9 и 22. Узајамна транслокација доводи до издужења хромозома 9 и скраћивања хромозома 22.
Као резултат цитогенетског испитивања, присуство филаделфијског хромозома у ћелијама је шематски означено т (9; 22) (к34; к11) - ова скраћеница означава размену специфичних фрагмената дугих кракова (к) између хромозома 9 и 22.
Зашто се формира хромозом Филаделфија?
Иако је хромозом Филаделфија генетски поремећај, то није наследна особина. Филаделфијски хромозом настаје као резултат спонтане мутације која се јавља случајно - непознато је зашто се јавља код неких, а код других не.
Једини фактор животне средине за који је доказано да је повезан са повећаним ризиком од формирања хромозома у Филаделфији (као и друге промене у структури генома) је излагање јонизујућем зрачењу.
Филаделфијски хромозом и неопластични процеси
Сада када знамо како се формира хромозом Филаделфија, вреди се запитати: какви су ефекти његовог присуства у ћелији? Нажалост, замена фрагмената хромозома, поред промене изгледа, носи и много озбиљније последице.
Овде треба напоменути да се специфични фрагменти генетског материјала преносе између хромозома. У случају филаделфијског хромозома, БЦР ген се преноси са хромозома 22 у регион гена АБЛ, смештеног на хромозому 9. На тај начин се ствара такозвани фузиони ген, тј. Настаје спајањем два гена.
Ген АБЛ припада јединственој групи гена названих прото-онкогени. У нормалним условима, његова функција остаје под сталним надзором - ген се непрестано „надгледа“ како се не би превише активирао. Комбиновање БЦР-АБЛ гена узрокује губитак ове контроле. АБЛ тада постаје онкоген - односно ген који доводи до рака.
Новоформирани БЦР-АБЛ ген доводи до континуиране производње протеина који има огроман утицај на активност ћелије. Овај протеин доводи до континуираног, брзог размножавања ћелија које су ван сваке контроле. Поред тога, ове ћелије престају да умиру природно и постају „бесмртне“.
Овај опис понашања ћелија повезујемо са раком. И то с правом, јер је хромозом Филаделфија један од генетски условљених механизама развоја леукемије.
Формирање леукемије повезано је са неконтролисаним умножавањем белих крвних зрнаца. Филаделфијски хромозом, присутан у родословним ћелијама коштане сржи, производи огромне количине леукоцита, који затим прелазе у крвоток и могу да нападну широк спектар органа.
Најчешћи тип леукемије повезан са Пхиладелпхиа хромозомом је хронична мијелоична леукемија (ЦМЛ) - Пхиладелпхиа хромозом је откривен код преко 90% пацијената са овом болешћу.
Само присуство филаделфијског хромозома није једина основа за квалификовање леукемије као ХМЛ, јер се може јавити и код других врста леукемије. Они укључују, између осталог:
- акутна лимфобластна леукемија (АЛЛ)
- (ређе) акутна мијелоична леукемија (АМЛ)
- леукемија мешовитог типа
Улога филаделфијског хромозома у дијагнози и лечењу леукемија
Откриће филаделфијског хромозома отворило је бројне могућности у дијагнози и терапији леукемија. Дијагноза и класификација врсте леукемије заснива се тренутно на неколико врста истраживања:
- слика периферне крви са размазом
- и проучавање ћелија коштане сржи
Захваљујући напретку на пољу цитогенетске дијагностике (могућност прегледа ћелија под микроскопом са врло великим увећањем) и молекуларне дијагностике (директна ДНК анализа), у случају сумње на леукемију, врше се и хромозом Пхиладелпхиа и тестови БЦР-АБЛ фузије. Потврда њиховог присуства је основа за дијагнозу хроничне мијелоичне леукемије (ЦМЛ).
Филаделфијски хромозом, као што је раније поменуто, може се наћи и код других врста леукемије. Тада је користан фактор у класификацији и утицају на избор терапије - специфична врста леукемије се дефинише као:
- Пх (Пхиладелпхиа) -позитиван
- или Пх-негативан
Ако је присутан филаделфијски хромозом, пацијент обично испуњава услове за циљану терапију иматинибом и дериватима (видети доле).
Поред открића у открићу односа између мутација хромозома и развоја хематолошких карцинома, истраживање хромозома Пхиладелпхиа и гена БЦР-АБЛ резултирало је развојем модерних, циљаних метода терапије против рака.
Захваљујући открићу протеина - производа гена БЦР-АБЛ, који узрокује континуирано, неконтролисано умножавање ћелија, развијене су нове групе лекова. Овај протеин се назива тирозин киназа, а називају се лекови који инхибирају његову активност инхибитори тирозин киназе.
Иматиниб је први блокатор тирозин киназе који је представљен на фармацеутском тржишту. Употреба овог лека у лечењу хроничне мијелоичне леукемије била је прекретница - лек је високо ефикасан и значајно побољшава прогнозу пацијената. Тренутно је на тржишту доступно више препарата са механизмом деловања аналогним иматинибу. Користе се, између осталог, код оних пацијената код којих иматиниб није пружио очекивани одговор.
Цитогенетика филаделфијског хромозома је такође корисна у праћењу тока болести и процени одговора на лечење. Смањење броја ћелија са филаделфијским хромозомом у коштаној сржи указује на позитиван одговор на терапију.
Библиографија:
- „Цхромосом Филаделфиа“ И.Мајстерек, Ј.Бłасиак, Постепи Биоцхемии 48 (3), 2002
- „Филаделфијски хромозом у леукемогенези“ Зхи-Је Канг ет.ал, Цхин Ј Цанцер. 2016, он-лине приступ
- „Наслеђе филаделфијског хромозома“ Гари А. Коретзки, Ј Цлин Инвест. 2007 1. августа; 117 (8), он-лине приступ
Прочитајте још чланака овог аутора
