Интерлеукин-6 - истраживање, значај и норме

Интерлеукин-6 је један од најважнијих сигналних молекула који производе ћелије у имунолошком систему. Иако интерлеукин-6 врши вишесмерни ефекат, његов главни задатак је координација запаљеног процеса у телу, током којег се његова концентрација повећава и до 100 пута.

Преглед садржаја:

1. Интерлеукин-6 - улога у телу
2. Интерлеукин-6 - механизам активације
3. Интерлеукин-6 - метаболизам гвожђа
4. Интерлеукин-6 - аутоимуне болести
5. Интерлеукин-6 - гојазност и друге метаболичке болести
6. Интерлеукин-6 - ментални поремећаји
7. Интерлеукин-6 - одређивање у лабораторији
8. Интерлеукин-6 - одређивање у лабораторији
9. Интерлеукин-6 - циљане терапије

Интерлеукин-6 (скраћено ИЛ-6) је сигнални молекул који припада групи цитокина. ИЛ-6 производе и луче углавном ћелије имуног система као што су:

• моноцити
• макрофаги
• лимфоцити

Поред тога, неимуне ћелије као што су:

• фибробласти
• кератиноцити
• хондроцити
• остеобласти
• ендотела

Такође, неке ћелије рака могу да производе ИЛ-6.

Интерлеукин-6 - улога у телу

ИЛ-6 је први пут идентификован као фактор диференцијације Б-ћелија, а касније студије су показале да ИЛ-6 има више вишесмерних и системских ефеката, попут

• иницирање и развој инфламаторног одговора
• индукујући синтезу протеина, тзв акутна фаза
• стимулација матичних ћелија коштане сржи, посебно из линија гранулоцита и макрофага
• регулација метаболизма костију активирањем остеокласта
• активација и диференцијација Т ћелија
• стимулација осе хипоталамус-хипофиза-надбубрежна жлезда (ХПА)
• индукујући пирогени ефекат подизањем телесне температуре и стимулишући производњу простагландина

Занимљиво је да се показало да је ИЛ-6 цитокин са двоструком активношћу, што значи да, с једне стране, може показивати антиинфламаторне ефекте активирањем тзв. класичног сигналног пута, учествује у пролиферацији ћелија цревног епитела и инхибира њихову програмирану смрт (апоптозу). С друге стране, изазива проупални ефекат активирањем тзв сигналних путева, затим активира имуни систем.

У физиолошким условима, ниво ИЛ-6 у крви је низак. Главни фактор који стимулише производњу ИЛ-6 су бактеријски (нпр. ЛПС) и вирусни антигени. Након микробне инфекције или оштећења ткива узрокованих, на пример, траумом, развија се акутни имунолошки одговор и ниво ИЛ-6 нагло расте.

Интерлеукин-6 - механизам активације

Микробне антигене препознају ћелијски ТЛР рецептори (Толл-лике рецепторс) који се, између осталог, налазе у на површини макрофага. Поред тога, неинфективни агенси попут оштећења ткива изазваног опекотинама могу изазвати лизу ћелија, што такође могу препознати ТЛР-ови. Последица ТЛР активације која индукује експресију ИЛ-6 у ћелији.

Јетра се већ дуго сматра главним циљним органом за ИЛ-6. Јетра брзо реагује на присуство ИЛ-6 синтезом протеина, тзв акутна фаза, која укључује: Ц-реактивни протеин (ЦРП), серумски амилоид А (САА), фибриноген, хепцидин, хаптоглобин и алфа-1-антитрипсин. Стога се у клиничкој пракси користе нивои протеина акутне фазе у крви за процену тежине упале.

ИЛ-6 затим активира бројне имунске ћелије као што су Т ћелије и Б ћелије, које се трансформишу у плазма ћелије које производе антитела. Када ИЛ-6 дође до коштане сржи, стимулише диференцијацију матичних ћелија крви, укључујући сазревање мегакариоцита који ослобађају тромбоците. Повећање тромбоцита је карактеристично за упалу.

Помоћу горе поменутих механизама, ИЛ-6 покреће и регулише акутни инфламаторни одговор и олакшава његово напредовање у упорну фазу. Продужавање упорне фазе резултира акумулацијом ћелија имуног система у ткивима и њиховим уништењем. Отуда, производња ИЛ-6 мора бити строго регулисана, јер његова нетачна количина може резултирати развојем запаљенских болести као што су рак или аутоимуне болести.

Интерлеукин-6 - метаболизам гвожђа

ИЛ-6 индукује производњу хепцидина, који утиче на регулацију нивоа гвожђа утичући на механизме транспорта гвожђа. Дакле, хепцидин инхибира ослобађање гвожђа из макрофага и хепатоцита, као и његову реапсорпцију у цревима.

Овај механизам има своје биолошко оправдање, јер током инфекције недостатак гвожђа ограничава размножавање микроорганизама и један је од механизама антиинфективне одбране.

Последица продуженог упале и вишка хепцидина је анемија повезана са хроничним болестима.

Интерлеукин-6 - аутоимуне болести

ИЛ-6 олакшава развој стеченог имуног одговора и усмерава његов ток. Различите популације Тх лимфоцита (помагача) играју важну улогу у имунолошком одговору и када се активирају помоћу одговарајућих цитокина, могу се разликовати у одређеном смеру имунолошког одговора.

ИЛ-6 индукује диференцијацију Тх лимфоцита у Тх17 лимфоците што доприноси заштити од бактеријских или гљивичних инфекција. С друге стране, ИЛ-6 инхибира диференцијацију на Тх1 лимфоците који играју улогу у имунолошкој хомеостази.

Верује се да је поремећај регулације у корист Тх17 лимфоцита укључен у развој аутоимуних болести јер нарушава имунолошку толеранцију на сопствена ткива. Стога, иако ИЛ-6 може бити заштитни код многих заразних болести, чини се да је његова активност кључ за разумевање патомеханизма аутоимуних болести.

Ова запажања потврђују студије на мишевима и људима код којих блокирање стварања ИЛ-6 смањује подложност Цастлеман-овој болести, реуматоидном артритису или системском еритематозном лупусу.

Интерлеукин-6 - гојазност и друге метаболичке болести

Тренутно се претпоставља да је гојазност болест праћена хроничним упалом ниског степена. Про-инфламаторни макрофаги пронађени у патолошком масном ткиву један су од најважнијих извора ИЛ-6 код људи са вишком телесне тежине.

Изведен из масног ткива, ИЛ-6 може имати негативан утицај, између осталог, на метаболизам тела. кроз прекомерну липолизу и ослобађање триглицерида и смањење осетљивости на инсулин. Показало се да концентрација ИЛ-6 у крви снажно корелира са гојазношћу, резистенцијом на инсулин и метаболичким синдромом.

Интерлеукин-6 - ментални поремећаји

Врло често људи са аутоимуним или метаболичким болестима пате од хроничног умора, поремећаја спавања и прекомерне дневне поспаности.

Један од разлога може бити активација имуно-инфламаторног пута који је покренуо ИЛ-6, а који делује као веза између имунолошког система и нервног система. Отуда има способност да регулише неурохормоналну економију.

Занимљиво је да је концентрација ИЛ-6 у телу синхронизована са циркадијанским ритмом, где је његова концентрација нижа током дана, а већа ноћу. Ово може објаснити неке појаве сомноленције на њеним нефизиолошким нивоима током дана.

Способност упале, нарочито ИЛ-6, да утиче на ниво неуротрансмитера као што је серотонин, довела је до претпоставке да проинфламаторни цитокини могу бити повезани са менталним поремећајима као што су депресија или шизофренија. ИЛ-6 може утицати на метаболичке путеве у мозгу тако што:

• активација осе хипоталамус-хипофиза-надбубрежна жлезда (ХПА), што резултира повећаним лучењем хормона стреса - кортизола.
• снижавање нивоа серотонина и мелатонина као резултат преласка триптофана на кинуренин пут (триптофан је претеча синтезе серотонина, а затим и мелатонина)
• неурогенеза, тј. процес стварања нових нервних ћелија (посебно у хипокампусу)

Показано је да људи који пате од депресије повећавају активност ћелија имуног система и повећавају концентрацију ИЛ-6 у крви.

Ова запажања такође потврђују студије на лабораторијским пацовима којима се субкутано дају одређене смеше цитокина.

Код глодара је изазвао симптоме типичне за депресију - умор, несаницу и недостатак апетита. У научној литератури ово се назива „запаљивом теоријом депресије“.

Показано је да су виши нивои ИЛ-6 у детињству (што може произићи, на пример, из трауматичних искустава) повезани са повећаним ризиком од развоја депресије и психозе у одраслом добу. Повишени ниво ИЛ-6 такође се примећује код људи са тешком шизофренијом и биполарним поремећајем. Занимљиво је да његов ниво значајно опада након лечења и током ремисије.

Интерлеукин-6 - одређивање у лабораторији

Студије показују да је пораст концентрације проупалних цитокина, укључујући ИЛ-6, 2-4 пута већи код старијих особа у поређењу са младима. Ова појава се назива „упала“, што је упала која прати старење.

Иако молекуларна основа овог феномена још није разјашњена, верује се да између осталих може произићи из промене у концентрацији полних хормона са годинама, јер производња ИЛ-6 зависи од њих.

Повећани нивои ИЛ-6 у крви примећују се код пацијената у постменопаузи и андропаузи. Верује се да повећање концентрације ИЛ-6 са годинама може бити један од узрока поремећаја старења који подсећају на симптоме хроничног запаљења, попут остеопорозе, анемије или повећања ЦРП протеина.

Интерлеукин-6 - одређивање у лабораторији

У инфламаторним условима, концентрација ИЛ-6 може се повећати до 100 пута, стога његова концентрација у крви може бити осетљив, али неспецифичан показатељ упале. Концентрација ИЛ-6 одређује се из венске крви наташте.
Концентрација ИЛ-6 може се повећати у:

• код аутоимуних болести, нпр. реуматоидни артритис, јувенилни идиопатски артритис, инфламаторне болести црева
• неопластични, нпр. рак дебелог црева, карцином јетре, лимфоми
• неуродегенеративне болести, нпр. Алцхајмерова болест
• плућне болести као што је астма
• бактеријске и вирусне инфекције
• метаболичке болести, нпр. гојазност, дијабетес типа 2, метаболички синдром
• анемија хроничних болести
• ментални поремећаји, нпр. депресија, шизофренија
• остеопороза
• тромбоза
• реакције одбацивања трансплантата
• акушерске компликације

Процена концентрације ИЛ-6 у крви у клиничкој пракси омогућава:

• процена тежине инфекције
• дијагноза сепсе, посебно код новорођенчади
• процена прогнозе код акутног панкреатитиса и упале плућа
• рана процена ризика одбацивања трансплантата
• праћење стања пацијента након операција
• праћење угрожене трудноће

Интерлеукин-6 - циљане терапије

С обзиром на то да упала посредована ИЛ-6 прати многе хроничне болести, она може бити важан терапијски циљ. Т.

оцилизумаб је хуманизовано моноклонско ИгГ антитело усмерено против ИЛ-6 рецептора. Везујући се за рецептор, тоцилизумаб блокира његову сигнализацију путем ИЛ-6.

Клиничка испитивања са тоцилизумабом започела су крајем 1990-их, а први пут је званично одобрен за лечење Цастлеманове болести у Јапану 2005. године.

Од тада је тоцилизумаб усвојен као прва линија биолошке терапије за лечење умереног до тешког реуматоидног артритиса у преко 100 земаља и за јувенилни идиопатски артритис у Јапану, Индији, Сједињеним Државама и Европској унији.

Тренутно су у току клиничка испитивања за процену ефикасности тоцилизумаба код других хроничних болести.

Још једно антитело које блокира пут ИЛ-6 је сирукумаб, који је тренутно у клиничким испитивањима за лечење депресивних поремећаја.

Литература:

1. Гоłаб Ј., Јакубисиак М., Стокłоса Т., Ласек В. Имунологија. ПВН 2012
2. Боровчанин М. М. и сарадници Интерлеукин-6 у шизофренији - постоји ли терапеутска важност? Фронт психијатра. 2017, 8, 221.
3. Григиел-Горниак Б. и Пусзцзевицз М. Умор и интерлеукин 6 - вишезначни однос. Реуматологија 2015, 53, 4, 207-212.
4. Наразаки М. и Кисхимото Т. Двострани цитокин ИЛ-6 у одбрани домаћина и болестима. Инт Ј Мол Сци. 2018, 19 (11), 3528.
5. Контни Е. и Маслински В. Интерлеукина 6 - биолошки значај и улога у патогенези реуматоидног артритиса. Реуматологија 2009, 47, 1, 24-33.
6. Цзепулис Н. и Виецзоровска-Тобис К. Интерлеукин 6 и дуговечност. Новини Лекарские 2013, 82, 1, 97–100.
7. Војтасзек М. и сарадници: Процена прогностичке корисности Ил-6 у инфламаторној реакцији. Нега у анестезиологији и интензивној нези 2015, 1 (1), 31–38.

О аутору

Каролина Карабин, др мед., Молекуларни биолог, лабораторијски дијагностичар, Цамбридге Диагностицс Полска, биолог са специјализацијом из микробиологије и лабораторијски дијагностичар са преко 10 година искуства у лабораторијском раду. Дипломирао на Факултету за молекуларну медицину и члан Пољског друштва за хуману генетику, шеф истраживачких грантова у Лабораторији за молекуларну дијагностику на Одељењу за хематологију, онкологију и унутрашње болести Медицинског универзитета у Варшави. Одбранила је титулу доктора медицинских наука из области медицинске биологије на 1. медицинском факултету Медицинског универзитета у Варшави. Аутор многих научних и научно-популарних радова из области лабораторијске дијагностике, молекуларне биологије и исхране. Свакодневно, као специјалиста у пољу лабораторијске дијагностике, води основно одељење Цамбридге Диагностицс Полска и сарађује са тимом нутрициониста на ЦД-у за дијете. Своје практично знање о дијагностици и дијетотерапији болести дели са специјалистима на конференцијама, тренинзима, у часописима и на веб локацијама. Посебно је занима утицај модерног начина живота на молекуларне процесе у телу.

Прочитајте још чланака овог аутора