Цистична фиброза: узроци, симптоми и лечење цистичне фиброзе

Цистична фиброза је генетска болест која је најчешће повезана са респираторним системом - абнормалности у функцији плућа примећују се и до 90 процената пацијената. Али цистична фиброза такође утиче на пробавни и репродуктивни систем, чинећи симптоме цистичне фиброзе врло разноликим и неуверљивим. Шта је цистична фиброза, како се дијагностикује и које су могућности лечења?

Преглед садржаја

1. Цистична фиброза: узроци
2. Цистична фиброза: генетска основа
3. Цистична фиброза: симптоми и ток
• Цистична фиброза и респираторни систем
• Цистична фиброза и дигестивни систем
• Цистична фиброза и други органи
4. Цистична фиброза: дијагноза и праћење
• Скрининг новорођенчета на цистичну фиброзу
• Генетско испитивање цистичне фиброзе
• Тест зноја
• Пренатална дијагноза код цистичне фиброзе
5. Цистична фиброза: праћење
6. Цистична фиброза: лечење
• Лечење цистичне фиброзе лековима
• Нови лекови за цистичну фиброзу
• Нефармаколошки третман цистичне фиброзе
• Дијета код цистичне фиброзе
• Хируршко лечење цистичне фиброзе
• Будућност терапије цистичне фиброзе

Цистична фиброза (цистична фиброза, латински. муцовисцидосисцистична фиброза, ЦФ, муцовисцоидосис, муцовисцидосис) је неизлечива болест генетског порекла. Узрокована је мутацијом гена хлоридног канала који се налази у мембранама ћелија које чине многе органе. Овај недостатак мења састав секрета који производе ћелије.

Симптоми цистичне фиброзе тичу се углавном оних система у којима постоји континуирана производња слузи, тј.

• респираторни систем
• пробавни систем
• репродуктивни систем

Ток болести је прогресиван, а најозбиљније компликације обично се тичу плућа.

Нажалост, још увек нема потпуно ефикасног узрочног лечења цистичне фиброзе, али истраживања нових терапија спроводе се широм света.

Цистична фиброза: узроци

Узрок цистичне фиброзе је генетски дефект у ЦФТР протеину који формира хлоридни канал у плаземској мембрани. Улога овог канала је да пропусти хлоридне јоне кроз мембрану. У ћелијама које производе слуз, избацивање ових јона изван ћелије доводи до повлачења молекула воде. Као резултат, слуз постаје тањи и мање лепљив.

Код цистичне фиброзе, састав слузи је поремећен и његова конзистенција је густа и лепљива, што доводи до зачепљења одлазних канала. Ова патологија утиче на жлезне ћелије смештене у зидовима бронхија и у другим органима (панкреас, јетра, гастроинтестинални тракт, генитални тракт).

У ћелијама знојних жлезда измењени канал спречава повратни унос хлоридних јона у ћелије. То резултира значајним повећањем количине хлорида у зноју. Утврђивање њихове концентрације је основа тзв тест зноја, што је један од тестова изведених када се сумња на цистичну фиброзу.

Цистична фиброза: генетска основа

Цистична фиброза у европској популацији јавља се са учесталошћу од око 1/2500 порођаја.

Наслеђе ове болести је аутосомно рецесивно. То значи да и дечаци и девојчице могу да се разболе.

Болест се манифестује када се догоди мутација у оба алела (варијанте) гена који кодира хлоридни канал.

Ако је мутирана само једна варијанта, особа је здрав носилац мутације.

Ризик од развоја болести код детета два здрава родитеља носиоца је 1: 4.

Постоји много различитих мутација у гену хлоридног канала одговорног за цистичну фиброзу. У зависности од врсте дефекта гена, болест има различите облике тежине.

Цистична фиброза: симптоми и ток

• Цистична фиброза и респираторни систем

Абнормалности у функционисању респираторног система погађају преко 90% пацијената са цистичном фиброзом, а истовремено доводе до најозбиљнијих компликација ове болести.

Пацијенти пате од хроничног кашља, прогресивне диспнеје и смањене толеранције на вежбање.

Густа и лепљива слуз остаје у респираторном тракту и омета њихов лумен, ограничавајући продор имуних ћелија и лекова.

Такви услови погодују размножавању бактерија и развоју инфекција.

Понављајућу пнеумонију и бронхитис често узрокују бактерије рода Псеудомонас аеругиносакоји се одликује великом отпорношћу на антибиотике.

Цистична фиброза је често повезана са полипима и хроничним запаљењем у носној шупљини и параназалним синусима. Типично постоји гнојни цурење из носа, грозница и карактеристичне главобоље.

Хронично запаљење дисајних путева доводи до постепеног слабљења и уништавања њихових зидова, што резултира прогресивним ширењем лумена (бронхиектазије) и плућном фиброзом.

Повећани отпор у плућној циркулацији узрокује хипертрофију и преоптерећење десне коморе, познато као цор пулмонале.

Компоненте хроничне хипоксије су тзв лепити прсте. Завршна фаза оштећења плућа је узнапредовала респираторна инсуфицијенција.

• Цистична фиброза и дигестивни систем

Симптоми цистичне фиброзе из дигестивног система тичу се и паренхимских органа (панкреас, јетра) и лумена дигестивног тракта (црева).

Један од најранијих симптома цистичне фиброзе може бити продужена жутица и одложено донирање меконијума од стране новорођенчета. Препрека црева дебелим меконијумом може проузроковати неонаталну опструкцију меконијума.

Препрека црева изазвана тврдом столицом код старијих пацијената назива се дистални опструктивни синдром црева (ДИОС), синдром дисталне опструкције црева.

Симптоми укључују задржавање столице, повраћање и болове у стомаку и карактеристичан образац нивоа течности на рендгену абдомена.

Блокада канала панкреаса густом слузи заробљава дигестивне ензиме, који постепено уништавају ткиво панкреаса и доводе до поновног запаљења. Ензими панкреаса не досежу своје циљно место (танко црево) и не могу правилно да обављају своје функције. То узрокује пробавне поремећаје и апсорпцију масти и угљених хидрата.

Нутритивни недостаци успоравају раст и развој детета.

Смањење апсорпције протеина може довести до генерализованог едема.

Недостатак апсорпције масти спречава апсорпцију витамина растворљивих у њима - витамина А, витамина Д, витамина Е и витамина К.

Непробављене масти су узрок тзв масне столице - имају масну текстуру и непријатан мирис.

Прогресивно уништавање панкреаса може довести до ендокриног затајења и смањења производње инсулина.

Последица ових поремећаја је секундарни дијабетес. Процењује се да се дијабетес развија код приближно 30% пацијената са цистичном фиброзом пре 30. године.

Поремећаји у излучивању и саставу жучи доводе до развоја жучне болести. Хронична холестаза изазива секундарно оштећење јетре и може изазвати тзв билијарна цироза.

Блокирање протока жучи погоршава симптоме синдрома малапсорпције.

Присуство густе слузи у цревима изазива мучне болове у стомаку. Као и у респираторном тракту, ова слуз постаје окружење за раст бактерија.

Прекомерна колонизација танког црева назива се синдромом прекомерног раста бактерија (СИБО синдром).

• Цистична фиброза и други органи

Повећана густина слузи у гениталном тракту жене може довести до проблема са плодношћу. Међутим, потпуна неплодност чешће погађа мушкарце него жене.

Типична болест репродуктивног система која прати цистичну фиброзу код мушкараца је урођена аплазија (недостатак образовања) вас деференса. Чак и ако су вас деференси добро развијени, они могу, као и други органи, бити блокирани густом слузи. Такође се често примећује смањење броја сперматозоида и / или покретљивости у сперми.

Прекомерни губитак соли са знојем доводи до поремећаја електролита, узрокујући промене у функционисању различитих органа - слабост мишића, поремећај срчаног ритма, нижи крвни притисак.

Деца са цистичном фиброзом су посебно склона дехидратацији

Код неких пацијената примећују се поремећаји коагулације крви повезани са смањеном апсорпцијом витамина К. у цревима. Погоршање ових симптома може бити узроковано и оштећеном функцијом јетре у којој се одвија синтеза фактора коагулације у плазми.

Остеопороза се може развити сличним механизмом изазваним малапсорпцијом витамина Д.

Цистична фиброза: дијагноза и праћење

• Скрининг новорођенчета на цистичну фиброзу

Од јуна 2009. године, сва новорођена деца у Пољској укључена су у скрининг програм за цистичну фиброзу, који финансира Министарство здравља.

Омогућавају препознавање болести пре него што се појаве први симптоми. Тест се састоји у узимању капи крви из пете новорођенчета на посебан папирни папир и потом подвргавање лабораторијској анализи.

Резултат анализе може бити у границама нормале - тада је тест завршен - или значајно одступати од њега.

У том случају, родитељи се обавештавају о неопходности даље дијагностике и лечења у специјалној клиници.

Ако је резултат теста крви на граници између нормалног и патологије, узима се други узорак крви. Поновна анализа вам омогућава да потврдите или искључите велику вероватноћу болести.

• Генетско испитивање цистичне фиброзе

Дете са абнормалним резултатом скрининга, клиничким знацима цистичне фиброзе или породичном историјом болести треба бити генетски тестирано.

Састоји се у тражењу мутација у гену који кодира ЦФТР протеин. Тренутно доступни тестови омогућавају откривање око 500 најчешћих мутација (од преко 1.900 познатих).

Код пацијената са ретким мутацијама може се догодити да генетски тест буде негативан упркос присуству болести.

• Тест зноја

Тест зноја је релативно једноставан тест којим се мери концентрација хлоридних јона у зноју. Пацијенту се даје лек (пилокарпин) за повећање секреције зноја из знојних жлезда.

Позитиван резултат теста је концентрација хлоридних јона изнад 60 ммол / Л у два независна мерења.

Недијагностички резултат теста је концентрација унутар 30-60 ммол / л - у овом случају пацијента треба упутити на верификациони генетски тест.

Концентрација хлорида испод 30 ммол / л је негативан резултат - даљи тестови се изводе само у присуству типичних симптома цистичне фиброзе.

Резултат теста зноја може бити лажно позитиван код пацијената са хормоналним поремећајима (хипотиреоза, надбубрежна инсуфицијенција), поремећајима исхране или другим метаболичким болестима.

У таквим случајевима је важно пажљиво анализирати све клиничке симптоме и извршити додатне тестове.

• Пренатална дијагноза код цистичне фиброзе

Људи који планирају да имају децу могу да се подвргну генетском тестирању секвенце гена ЦФТР, што процењује ризик од болести њихове деце. Требало би их размотрити посебно у случају присуства цистичне фиброзе код чланова њихове породице.

Дијагностичке могућности током трудноће укључују узимање узорака хорионских ресица (уклањање фрагмената плаценте) или амниоцентезу (узимање узорка амнионске течности). То су инвазивне методе, па одлука о њиховом спровођењу захтева свест о ризику од могућих компликација.

У случају трудноће вођене уз помоћ техника репродукције (ин витро), постоји могућност преимплантационе дијагностике. Састоји се од испитивања мутације гена ЦФТР у репродуктивним ћелијама пре оплодње или испитивања ембриона пре него што га се угради у материцу.

Цистична фиброза: праћење

Пацијенти који пате од цистичне фиброзе треба да се подвргавају редовним прегледима ради процене степена напредовања болести и појаве могућих компликација.

Снимање грудног коша (рендген грудног коша или рачунарска томографија) као и тестови плућне функције (спирометрија) су стандардни.

Додатни тест за процену респираторне ефикасности пацијента је пулсна оксиметрија.

Спутум такође треба сакупљати за микробиолошка испитивања при свакој контролној посети. Тип микроорганизама који колонизују респираторни тракт је кључни фактор који одређује избор режима антибиотске терапије.

Органи трбушне дупље (јетра, панкреас, слезина) процењују се ултразвуком. Поред тога, прате се нивои лабораторијских маркера дисфункције ових органа - ензима јетре и ензима панкреаса.

Знак оштећеног варења масти је повећање њихове концентрације у столици.

Такође се редовно изводе тестови за рано откривање дијабетеса (глукоза у крви на тешту и орални тест толеранције на глукозу - ОГТТ). Веома је важно стално надгледати нутритивни статус.

Цистична фиброза: лечење

До данас није изумљен узрочан третман цистичне фиброзе.До сада коришћене терапијске методе имале су за циљ да ублаже ефекте болести, продуже преживљавање пацијената и побољшају њихов квалитет живота.

Тренутно се полажу велике наде за групу савремених лекова који директно утичу на дефект ЦФТР протеина у основи цистичне фиброзе.

И даље је веома важно спроводити и фармаколошку терапију и употребу различитих облика физиотерапије, дијете и психотерапије.

• Лечење цистичне фиброзе лековима

Следеће групе лекова користе се у лечењу цистичне фиброзе:

• лекови за разређивање слузи (муколитици) у облику аеросола, попут дорназе алфа и хиперосмотичних супстанци које привлаче молекуле воде (хипертонични НаЦл, манитол)
  
  
• антибиотици, који се користе и профилактички и код хроничних инфекција и погоршања болести. Лечење поновљених респираторних инфекција један је од највећих терапијских изазова.
  
  Антибиотици се примењују инхалацијом (тобрамицин, колистин) и орално (азитромицин, ципрофлоксацин).
  
  Нарочито важан проблем је лечење дуготрајних бактеријских инфекција Псеудомонас аеругиноса. Хронична природа болести погодује развоју сојева бактерија отпорних на више лекова
  
  
• бронходилататори (нарочито пре удисања инхалационих антибиотика)
  
  
• нестероидни антиинфламаторни лекови и / или глукокортикостероиди за смањење упале у плућима
  
  
• замене за ензиме панкреаса (липаза) и витамине растворљиве у мастима (А, Д, Е и К)
  
  
• бисфосфонати у лечењу остеопорозе

Инсулин је потребан када се развије дијабетес.

• Нови лекови за цистичну фиброзу

У групу нових лекова који се користе у лечењу цистичне фиброзе спадају тзв ЦФТР модулатори протеина: Лумацафтор, повећавајући количину ЦФТР протеина у ћелијској мембрани, и Ивацафтор, појачавајући њихово деловање.

Оба лека могу се користити само код пацијената са одређеним мутацијама гена ЦФТР, јер само неки од њих реагују на ову врсту терапије. Ови лекови се могу користити у комбинованој терапији.

Значајан недостатак ових препарата је веома висока цена.

Клиничка испитивања су у току како би се проценила ефикасност ове групе лекова и могућност њихове употребе у циљаној терапији цистичне фиброзе.

До сада доступни резултати указују на побољшање и клиничког стања и стопе преживљавања пацијената.

• Нефармаколошки третман цистичне фиброзе

Поред фармаколошке терапије, додатне методе лечења такође играју изузетно важну улогу. Припада им:

• респираторна рехабилитација, тј. разне физиотерапеутске технике (масажа, тапкање, вибрације), подржавајући искашљавање слузи која остаје у респираторном тракту. Систематско уклањање секрета олакшава дисање, смањује упале и чисти респираторни тракт од бактерија које у њима бораве
  
  
• физичка активност, препоручена за све пацијенте, осим у најтежим случајевима
  
  
• вежбе дисања, попут дувања у посебне уређаје за усник, мобилишу секрете и ојачавају дисајне путеве
  
  
• механичка подршка дисању током спавања (неинвазивна вентилација), спречавајући ноћне падове концентрације кисеоника у крви
  
  
• терапија кисеоником у случају респираторне инсуфицијенције
  
  
• превентивне вакцинације, укључујући годишњу вакцинацију против вируса грипа
  
  
• Технике потпомогнуте репродукције код пацијената са проблемима плодности

Пацијентима са цистичном фиброзом такође треба пружити психолошку подршку

• Дијета код цистичне фиброзе

Циљ нутритивног лечења пацијената са цистичном фиброзом је спречавање неухрањености обезбеђивањем адекватног снабдевања калоријама (120-150% нормалне дневне потребе за енергијом).

Дијета треба да садржи пуно протеина и пуно масти.

Требали бисте водити рачуна о правој количини натријума, који се константно губи у зноју са прекомерним количинама.

Важно је надокнадити недостатак витамина (А, Д, Е, К) и минерала (цинк, селен) и снабдевање ензимским препаратима панкреаса.

Одговарајућа хидратација и конзумација хране богате влакнима помажу у спречавању затвора.

У случајевима екстремне неухрањености, треба размотрити ентералну или парентералну исхрану.

• Хируршко лечење цистичне фиброзе

Хируршко лечење је резервисано за најтеже, компликоване фазе развоја болести.

Напредна респираторна инсуфицијенција која није подложна лечењу стандардним методама индикација је за трансплантацију плућа.

Други плућни поступци такође могу бити неопходни, попут лобектомије за озбиљне, компликоване инфекције или емболизација бронхијалних артерија у случају масивног крварења.

Напредна цироза јетре може бити индикација за трансплантацију јетре.

• Будућност терапије цистичне фиброзе

У току су истраживања нових група лекова који се могу користити у лечењу цистичне фиброзе. Да ли тражите супстанцу:

• активирање алтернативних хлоридних канала (нпр. УТП аналози)
• блокатори натријумових канала (нпр. амилорид)
• ефикасно смањује запаљење у плућима
• против сојева бактерија отпорних на више лекова

Нада за пацијенте са цистичном фиброзом је истраживање генске терапије спроведено широм света, које се састоји у замени оштећеног гена ЦФТР његовом исправном верзијом.

Аденовируси или липосоми (фосфолипидни везикули) користе се као носачи гена, који ће након уласка у ћелије у њих унети тачну ДНК.

Резултати досада спроведених испитивања још увек нису показали ефикасност увођења ове методе у стандардне режиме лечења.

Стална је потрага за побољшаним третманима за ефекте цистичне фиброзе, укључујући нове прехрамбене формулације. Тестира се ефикасност суплементације пробиотицима, витаминима и одабраним аминокиселинама.

Развој техника молекуларне биологије омогућава пребацивање терапијских циљева са чисто симптоматског лечења на тражење метода прецизне и индивидуализоване терапије.

Библиографија:

1. „Цистична фиброза: тренутни терапијски циљеви и будући приступи“ М.М. Рафеек, Х. А.С. Мурад, Јоурнал оф Транслатионал Медицине 2017, приступ на мрежи
2. „Надгледање адолесцената са цистичном фиброзом“ Јамес Л. Креиндлер, др мед., Давид М. Оренстеин, др. Мед., 2006, он-лине приступ
3. „Напредак у дијагностици и лечењу цистичне фиброзе“ Дорота Сандс, Боргис - Постепи Наук Медицзницх 9/2008, стр. 597-600
4. Интерна Сзцзеклик 2018, Пиотр Гајевски, Андрзеј Сзцзеклик, издавачка кућа МП

Важно

• Клиника за лечење цистичне фиброзе, Институт за мајку и дете, 01-211 Варшава, ул. Каспрзака 17А, зграда Лајпцига, приземље, габ. 25, тел. 22 32 77 231, 22 32 77 371
• Пољско друштво за борбу против цистичне фиброзе
  Проф. Јана Рудника 3Б, 34-700 Рабка Здрој, телефон 18/267 60 60 локал 331; 342, телефон / факс: 18/267 60 60 локал 349, бесплатна линија за помоћ: 0 800 111 169
• МАТИО фондација
  30-507 Краков, стр Целна 6, телефон 12 292 31 80

О аутору

Крзисзтоф Биаłози Студент медицине на Цоллегиум Медицум у Кракову, полако улазећи у свет сталних изазова рада лекара. Посебно је занима гинекологија и акушерство, педијатрија и медицина животног стила. Љубитељ страних језика, путовања и планинарења.

Прочитајте још чланака овог аутора