Инхибитори тирозин киназе у терапији против рака

Инхибитори тирозин киназе су лекови који се користе у лечењу карцинома. Акција ове групе супстанци заснива се на блокирању одређене врсте ензима - тирозин киназа. Студије из последњих 30 година показале су да ови ензими показују повећану активност унутар неопластичних лезија. Инхибитори тирозин киназе користе се у циљаној терапији против ћелија карцинома.

Преглед садржаја

1. Шта је фармакотерапија рака?
2. Како настају неопластичне промене?
3. Која је функција тирозин киназа?
4. Које су последице оштећења функције тирозин киназа?
5. Како делују инхибитори тирозин киназе?
6. Нерецепторски инхибитори тирозин киназе
7. Инхибитори рецептора тирозин киназе
8. Нежељени ефекти инхибитора тирозин киназе

Инхибитори тирозин киназе (ТКИ) припадају групи лекова који су молекуларно циљани и користе се у лечењу карцинома. Када се користе као део циљане терапије, делују селективно и дају знатно мање нежељених ефеката.

Шта је фармакотерапија рака?

Главни метод фармаколошког лечења неопластичних промена је хемотерапија. Као резултат оштећења, ћелије карцинома могу се неограничено делити. Они такође нису предмет програма природне ћелијске смрти или апоптозе. Механизам деловања лекова из ове групе заснован је на блокирању деобе ћелија и иницирању њихове смрти.

Главни проблем хемотерапије је тај што су цитостатски лекови токсични и за болесне и за здраве ћелије. Блокирају поделу ћелија у целом телу. Они посебно оштећују она ткива у којима се производе велике количине нових ћелија, нпр. Коштана срж. Овај механизам је одговоран за озбиљне нежељене ефекте хемотерапије.

Тренутно је потрага за новим лековима против рака усмерена на супстанце које ће бити штетне за ћелије карцинома што је више могуће, а притом неће уништавати здраве. Захваљујући великом напретку на пољу молекуларне биологије, постало је могуће створити лекове који делују другачије од класичних цитостатика. Овај нови приступ назван је циљаном терапијом.

Циљана терапија делује тако што блокира начин на који се преносе сигнали који стимулишу поделу у ћелијама карцинома. Фокусира се на специфичну штету на преносу информација, а не на саму поделу ћелија. Захваљујући овом приступу, нови лекови су селективнији против ћелија карцинома од класичних цитостатика. Такви препарати су инхибитори тирозин киназе.

Како настају неопластичне промене?

Ћелије рака настају као резултат мутације ДНК, тј. Генетског материјала који садржи информације о њиховом правилном функционисању. Међутим, не узрокују сва оштећења рак. Промена се мора односити на информације и поделу животног циклуса. Здраве ћелије се деле када добију сигнал да је то потребно. Ако су оштећени, подвргавају се апоптози, тј. Програмираној смрти. Ћелије карцинома немају ову регулацију и зато се деле ван контроле.

Мутације ДНК могу настати спонтано, саме од себе. Међутим, неопластичне промене су најчешће узроковане спољним фактором. То могу бити хемијски мутагени, тј. Разне врсте токсиканата који утичу на генетски материјал. На пример, такви токсини су садржани у диму цигарета. Постоје и физички мутагени. Ова група укључује разне врсте зрачења, нпр. УВ.

Онкогени вируси такође имају способност да изазову неопластичне промене. То је због начина на који се множе у људским ћелијама. Вируси уносе свој генетски материјал у нашу ДНК узрокујући промене у њој. Студије су показале да понекад ове модификације у синтези тирозин киназа. Овакве промене нарушавају контролу тела над циклусима ћелијске деобе.

Која је функција тирозин киназа?

Тирозин киназе су ензими који делују као регулаторни протеини. Користе се за пренос информација о основним функцијама ћелије, као што су раст, кретање или деоба. Тирозин киназе оштећене мутацијама шаљу лажне информације, што доводи до стварања неопластичних промена.

Ови ензими се могу поделити у две групе: рецепторске киназе смештене на ћелијским мембранама и цитоплазматске киназе смештене унутар ћелије. Рецепторски протеини који се налазе у мембранама примају информације изван ћелије у облику хемијских молекула који се везују за њих. Такве информације могу бити, на пример, позив за покретање деобе ћелија.

Унутарћелијске тирозин киназе одговорне су за пренос сигнала из протеина рецептора у ћелију. Стимулација киназа узрокује протеинску каскаду која доводи до трансдукције сигнала до ћелијског језгра. Ако је ово информација о покретању ћелијске деобе, започиње након што се пренесе цитоплазматским киназама које су претходно стимулисане рецепторским киназама. Овај регулаторни систем осигурава да све здраве ћелије у телу несметано функционишу.

Које су последице оштећења функције тирозин киназа?

Као резултат мутације, овај начин преноса информација у ћелији може бити поремећен. Мутантне тирозин киназе непрекидно преносе информације о покретању ћелијске деобе. Нису регулисани сигналним молекулима. То доводи до неконтролисаног умножавања ћелија и, сходно томе, формирања неопластичних промена.

Показано је да многи малигни тумори, укључујући леукемију, показују повећану активност тирозин киназа. Мутирани протеини у овим неопластичним лезијама преинтензивно апсорбују и преносе сигнале. То доводи до поремећаја ћелијских процеса као што су множење и програмирана смрт.

Регулаторна дисрегулација такође може настати ауто-секреторном активацијом ензима. Због грешке, тирозин киназа стимулише синтезу сопственог протеина активатора. Овај протеин активира киназу која поново стимулише синтезу активатора. Ово ствара реакцијску петљу која се само ојачава. Ова врста грешке у функционисању тирозин киназа примећена је, између осталог, код карцинома дојке, карцинома јајника, бешике и мозга.

Како делују инхибитори тирозин киназе?

Механизам деловања инхибитора тирозин киназе заснован је на везивању ових лекова на активно место ензима. Дакле, лек блокира активацију тирозин киназе. Последица је да је заустављен пренос информација језгру о почетку нове поделе.

Инхибитори тирозин киназе су ефикасни лекови. Показују селективност према неопластичним ћелијама, захваљујући чему изазивају мање нежељених ефеката од класичних цитостатских лекова. Предност ових лекова је и у томе што их је већина орално. Ово повећава удобност пријема и елиминише компликације повезане са интравенозном применом. Њихова сигурност употребе као и синергијски ефекат чине их погодним за употребу заједно са класичним цитостатицима.

Инхибитори тирозин киназе сада се успешно користе у терапији карцинома. Истраживање нових лекова из ове групе још увек траје. Многи инхибитори тирозин киназе су у клиничком развоју.

Инхибитори тирозин киназе подељени су на нерецепторске и рецепторске лекове.

Нерецепторски инхибитори тирозин киназе

Лекови из ове групе су посебно активни против ћелија карцинома хроничне мијелоичне леукемије и акутне лимфоцитне леукемије. Ова терапијска група укључује:

• иматиниб - први одобрени лек који блокира активност тирозин киназа. Користи се у лечењу леукемије и неоперабилних карцинома гастроинтестиналног тракта. Лечењем иматинибом постиже се висок проценат ремисије са релативно ниским токсичним ефектима. Највећи проблем терапије овим леком је резистенција. Може се развити током лечења, али неопластичне лезије могу такође бити примарно резистентне на иматиниб код неких пацијената. Ово се односи на 20-30% пацијената који први пут улазе на лечење
• дасатиниб - користи се у лечењу хроничне мијелоичне леукемије, у случају резистенције на иматиниб
• нилотиниб - такође се користи у резистенцији на иматиниб

Инхибитори рецептора тирозин киназе

Ова група лекова укључује инхибиторе рецепторских киназа који се налазе на површини ћелијских мембрана. У зависности од врсте рецептора на који инхибитор делује, може се поделити на три врсте:

Инхибитори рецептора за епидермални фактор раста користе се у лечењу малигних новотворина, нпр. Колоректалног, грлића материце, плућа и простате.
Ова категорија укључује:

• гефитиниб
• ерлотиниб
• лапатиниб

Инхибитори рецептора васкуларног ендотелног фактора раста блокирају стварање нових крвних судова у неопластичним лезијама. Готово сви неопластични тумори луче васкуларни ендотелни фактор раста као одговор на недостатак кисеоника. Стимулише стварање крвних судова у неопластичном подручју. То омогућава оксигенацију тумора и његово даље повећање. Коришћењем инхибитора одговарајућих тирозин киназа, овај процес се може блокирати. Ова група лекова укључује:

• семакиниб
• ваталаниб
• сунитиниб
• сорафениб

Инхибитори рецептора фактора раста тромбоцита користе се у лечењу мијелоичне леукемије, глиобластома и многих других карцинома. Такође се користе као имуносупресиви код реуматоидног артритиса. Ова група укључује:
тандутиниб
лефлуномид

Нежељени ефекти инхибитора тирозин киназе

Нежељени ефекти ових лекова примећују се код преко 70% пацијената. Срећом, обично имају умерен до благ ниво озбиљности. Интерстицијска пнеумонија је озбиљна компликација терапије, али се јавља врло ретко.
Најчешћи нежељени ефекти:

• дијареја
• промене на кожи
• слабост
• дисфункција јетре

Књижевност

1. Пłузански А, Пиорек А. Нежељени ефекти инхибитора тирозин киназе - смернице за управљање. Онцол Цлин Працт 2016; 12: 113–118. ДОИ: 10.5603 / ОЦП.2016.0004. он-лине приступ
2. Инхибитори тирозин киназе у терапији против рака - Инхибитор тирозин киназе у терапији против рака, Катарзина Собанска, Едита Сзаłек, Агниесзка Каминска, Едмунд Грзесковиак, ФАРМАЦЈА ВСПОŁЦЗЕСНА 2011; 4: 185-190, он-лине приступ
3. Тирозин киназе - нови циљ терапије против рака, Иренеусз Мајстерек, Дариусз Пител, Јанусз Бłасиак, Постепи Биоцхемии, он-лине приступ

О аутору

Сара Јановска, магистрица доктората интердисциплинарних докторских студија из области фармацеутских и биомедицинских наука на Медицинском универзитету у Лублину и Биотехнолошком институту у Биаłистоку Дипломирала фармацеутске студије на Медицинском универзитету у Лублину са специјализацијом из биљне медицине. Магистрирала је одбранивши тезу из области фармацеутске ботанике о антиоксидативним својствима екстраката добијених из двадесет врста маховине. Тренутно се у свом научном раду бави синтезом нових супстанци против рака и проучавањем њихових својстава на ћелијским линијама карцинома. Две године радила је као магистар фармације у отвореној апотеци.

Прочитајте још чланака овог аутора