Кадцила

1 бочица садржи 100 мг (160 мг) прашка за реконституцију. 5 мл (8 мл) раствора трастузумаб емтанзин концентрата у концентрацији од 20 мг / мл за инфузију након реконституције.

поступак

Лек против рака. Трастузумаб емтансин је коњугат антитело-лек који садржи трастузумаб, хуманизовано анти-ХЕР2 ИгГ1 моноклонско антитело, ковалентно повезано са ДМ1 (дериват матанзинина, инхибитор микротубула) преко стабилне МЦЦ тиоетерске везе (4- циклохексан-1-карбоксилат) . Емтансине је МЦЦ-ДМ1 комплекс. Коњугација ДМ1 са трастузумабом узрокује селективно деловање цитотоксичних лекова против ХЕР2 прекомерног изражавања туморских ћелија, повећавајући тако унутарћелијску концентрацију ДМ1 директно у ћелијама тумора. Након везивања за ХЕР2, трастузумаб емтанзин се интернализује рецепторима, праћен лизосомском разградњом, ослобађајући катаболите који садрже ДМ1 (првенствено лизин-МЦЦ-ДМ1). Механизам деловања трастузумаба емтанзина посредује активност трастузумаба и ДМ1. Трастузумаб емтансин, попут трастузумаба, везује се за домен ИВ ванћелијског домена (ЕЦД) рецептора, као и за Фцγ рецепторе и комплемент Ц1к. Поред тога, инхибира активност ЕЦД домена ХЕР2 рецептора, инхибира сигнализацију пута фосфатидилинозитол-3-киназе (ПИ3-К) и посредује у ћелијској цитотоксичности (АДЦЦ) зависној од антитела у ћелијама хуманог карцинома дојке које прекомерно изражавају ХЕР2. ДМ1 се везује за тубулин. Инхибирањем полимеризације тубулина, и ДМ1 и трастузумаб емтанзин узрокују заустављање ћелија у Г2 / М фази ћелијског циклуса, што на крају доводи до ћелијске смрти апоптозом. МЦЦ линкер смањује системско ослобађање ДМ1 и повећава његову концентрацију на циљном месту. Трастузумаб емтанзин се декоњугује, а затим катаболизује протеолизом у ћелијским лизозомима. ДМ1 се метаболише првенствено ЦИП3А4, а у мањој мери ЦИП3А5. Т0.5 трастузумаба је приближно 4 дана. Није било акумулације трастузумаб емтанзина након вишеструких интравенских инфузија датих у интервалу од 3 недеље. Старост није имала утицаја на фармакокинетику трастузумаба емтанзина.

Дозирање

Интравенозно. Припрема треба да буде прописана од стране лекара и под надзором здравствених радника са искуством у лечењу пацијената са карциномом. Пацијенти који примају трастузумаб емтанзин треба да имају ХЕР2-позитиван рак - имунохистохемија (ИХЦ) има оцену 3+ или однос ≥2 на ин ситу хибридизацији (ИСХ). Тестови се морају изводити помоћу ин витро дијагностичких (ИВД) тестова са ЦЕ ознаком. Тамо где ЦЕ ИВД тест није доступан, тест треба извршити са другим потврђеним тестом. Да би се избегле лекарске грешке, важно је проверити налепницу на бочици како бисте били сигурни да је лек који се припрема и примењује Кадцила (трастузумаб емтансине), а не Херцептин (трастузумаб). Препоручена доза је 3,6 мг / кг телесне тежине. даје се у облику интравенске инфузије сваке 3 недеље (циклус од 21 дана). Пацијенте треба лечити све до прогресије тумора или постизања неприхватљиве токсичности. Почетну дозу треба применити у облику интравенске инфузије од 90 минута. Место убризгавања треба пажљиво надгледати, јер лек може продрети поткожно током примене. Ако се претходна инфузија добро подносила, наредне дозе могу се давати као инфузија од 30 минута. Пацијенте треба посматрати током инфузије и најмање 30 минута након тога. Стопу инфузије треба смањити или прекинути ако пацијент има симптоме повезане са инфузијом. Трастузумаб емтанзин треба прекинути у случају реакција инфузије опасних по живот. Лекови за алергијске / анафилактичке инфузионе реакције, као и опрема за хитне случајеве треба да буду на располагању за непосредну употребу. Ако се пропусти планирана доза, треба је применити што је пре могуће; не чекајте следећи циклус. Распоред дозирања треба прилагодити како би се одржао 3-недељни интервал дозирања. Следећу дозу треба применити у складу са препорукама за дозирање. Управљање симптоматским нежељеним ефектима може укључивати периодични прекид терапије, смањење дозе или прекид лечења. Схема смањења дозе (почетна доза 3,6 мг / кг): прва редукција дозе 3 мг / кг; друго смањење дозе 2,4 мг / кг тт; ако је потребно даље смањење дозе, лечење треба зауставити. Смернице за модификовање дозе за повишење АСТ и АЛТ: Степен 2 (> 2,5 до ≤5 к УЛН) - прилагођавање дозе није потребно; степен 3 (> 5 до ≤20 к УЛН) - користити препарат ако се АСТ / АЛТ смањи на степен ≤ 2 (> 2,5 до 20 к УЛН) - зауставити лечење. Правила за модификовање дозе за хипербилирубинемију: степен 2 (> 1,5 до ≤3 к УЛН) - користити препарат када се ниво билирубина смањио на степен ≤1. (> УЛН до 1,5 к УЛН), подешавање дозе није потребно; степен 3 (> 3 до ≤10 к УЛН) - користите препарат ако се концентрација билирубина смањи на степен ≤ 1 (> УЛН до 1,5 к УЛН), а затим смањите дозу (погледајте распоред смањења дозе); Степен 4 (> 10 к УЛН) - Крај третмана. Правила за модификовање дозе за тромбоцитопенију: степен 3 (концентрација тромбоцита 25.000 до 3) - користите препарат када је концентрација тромбоцита ≤1. (нпр. ≥75.000 / мм3); није потребно прилагођавање дозе; Степен 4 (концентрација тромбоцита 3) - користите препарат када концентрација тромбоцита достигне ≤1. (нпр. ≥75.000 / мм3), а затим смањити дозу (видети распоред смањења дозе). Принципи модификовања дозе код пацијената са вентрикуларном дисфункцијом: ЛВЕФ 45% - наставити терапију; ЛВЕФ 40% до ≤45% са истовременим смањењем фракције избацивања за - не користите препарат; Поновна процена ЛВЕФ у року од 3 недеље, ако је ЛВЕФ и даље ≥10 процентних поена од почетне вредности, прекините лечење; симптоматска ЦХФ - зауставити лечење. Деца и адолесценти: безбедност и ефикасност код деце и адолесцената млађих од 18 година нису утврђени, јер код ове популације није пронађен ширени рак дојке (МБЦ). Посебне групе пацијената. Терапију треба привремено прекинути код пацијената код којих се развије периферна неуропатија степена 3 или 4 док не достигне степен ≤2; при поновном започињању лечења, може се размотрити смањење дозе како је наведено у распореду смањења дозе. Није потребно прилагођавање дозе за пацијенте старије од 65 година; нема довољно података да би се утврдила безбедност и ефикасност терапије код пацијената старијих од 75 година. Није потребно прилагођавање почетне дозе код пацијената са благим или умереним оштећењем бубрега; Потенцијална потреба за прилагођавањем дозе код пацијената са озбиљном бубрежном инсуфицијенцијом не може се утврдити и зато ове пацијенте треба пажљиво надгледати. Није потребно прилагођавање почетне дозе код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре. Трастузумаб емтансин није испитиван код пацијената са тешким оштећењем јетре; треба бити опрезан код лечења пацијената са оштећењем јетре због познате хепатотоксичности примећене током лечења. Начин давања. Медицинско особље треба растворити и разблажити препарат и примењивати у облику интравенске инфузије. Не сме се давати као болус или брза ињекција.

Индикације

Монотерапија одраслих пацијената са ХЕР2-позитивним, неоперабилним локално узнапредовалим или метастатским раком дојке, претходно леченим трастузумабом и таксаном, у комбинацији или одвојено. Пацијенти који су претходно лечили локално узнапредовалу или генерализовану болест или који су имали рецидив током или у року од 6 месеци након завршетка адјувантне терапије.

Контраиндикације

Преосетљивост на активну супстанцу или друге састојке препарата.

Превентивне мере

У клиничким испитивањима са трастузумабом емтанзином забележени су случајеви интерстицијске болести плућа (ИЛД), укључујући пнеумонију; неки су повезани са акутном респираторном инсуфицијенцијом или су били фатални. Престанак лечења препаратом препоручује се код пацијената са дијагнозом ИЛД или упале плућа. Пацијенти са отежаном диспнејом, повезаним са компликацијама узнапредовалог карцинома и повезаним болестима, могу бити у повећаном ризику од развоја плућних компликација. Током лечења препаратом примећене су хепатотоксичност и тешки поремећаји јетре и жучних путева, укључујући нодуларну регенеративну хипертрофију (НРХ) јетре и смртне случајеве због повреде јетре изазване лековима; коморбидитети и / или истовремени лекови за које се зна да имају хепатотоксични потенцијал такође могу бити погођени. Функцију јетре треба надгледати пре почетка лечења и пре следећег дозирања. Пацијенти са основним повишењем АЛТ (нпр. Повезани са метастазама у јетри) предиспонирани су за развој хепатичне инсуфицијенције и имају већи ризик од хепатичне токсичности степена 3-5 или повишених лабораторијских нивоа јетре. Случајеви НРХ дијагностиковани су узимањем биопсија јетре. Развој НРХ треба размотрити код свих пацијената са клиничким знацима порталне хипертензије и / или сликом сличном цирози која се види на ЦТ скенирању јетре, али са нормалним нивоом серумских трансаминаза и без других доказа о цирози. Ако се дијагностикује НРХ, лечење препаратом треба прекинути. Није испитано код пацијената са серумским трансаминазама> 2,5 к УЛН (горња граница нормале) или са укупним билирубином> 1,5 к УЛН пре почетка лечења. У случају нивоа серумских трансаминаза> 3 к УЛН и, истовремено, укупне концентрације билирубина> 2 к УЛН, лечење треба прекинути. Треба бити опрезан код лечења пацијената са оштећењем јетре. Током лечења постоји повећани ризик од дисфункције леве коморе. Код пацијената лечених трастузумаб емтанзином, примећено је смањење избацивајуће фракције леве коморе (ЛВЕФ) после 50 година), са почетном ниском вредношћу ЛВЕФ (25 кг / м2). Стандардне тестове срчане функције (ехокардиограм или радионуклидна ангиографија са више капија) треба изводити пре почетка лечења и у редовним интервалима (нпр. Свака 3 месеца). ЛВЕФ пацијената на почетку био је ≥50% у већини клиничких испитивања. Пацијенти са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, тешким аритмијама које захтевају лечење, инфарктом миокарда у анамнези или нестабилном ангином у року од 6 месеци пре рандомизације или са диспнејом у мировању због узнапредовалог карцинома, искључени су из студије. У случају поремећаја леве коморе, примену следеће дозе треба одложити или прекинути терапију. Ефекат терапије трастузумабом емтанзином код пацијената који прекидају лечење трастузумабом због инфузионе реакције није проучаван; терапија овим леком се не препоручује код ове групе пацијената. Терапију треба прекинути код пацијената код којих се развије озбиљна реакција повезана са инфузијом све док симптоми не нестану. Поновно започињање терапије треба размотрити на основу клиничке просудбе о озбиљности реакције. Лечење треба прекинути у случају реакције инфузије опасне по живот. Ефекат лечења трастузумабом емтанзином код пацијената који су престали да узимају трастузумаб због преосетљивости није проучаван; Употреба трастузумаб емтанзина код ових пацијената се не препоручује. Пацијенте треба надгледати због преосетљивости / алергијских реакција, симптоми могу бити исти као реакције повезане са инфузијом; примећене су тешке анафилактичке реакције. Ако се развије преосетљивост (са повећаним реакцијама током накнадних инфузија), лечење трастузумабом емтанзином треба прекинути.Због ризика од хеморагичних догађаја (укључујући ЦНС, респираторне и гастроинтестиналне хеморагије), треба бити опрезан и размотрити додатно праћење када се даје истовремено са антикоагулансима или антитромбоцитним лековима. Препоручује се да се број тромбоцита прати пре сваке дозе трастузумаба емтанзина. Пацијенте са тромбоцитопенијом (≤100.000 / мм3) и пацијенте који примају антикоагулантну терапију (нпр. Варфарин, хепарин, хепарини са ниском молекуларном тежином) треба пажљиво пратити током лечења трастузумабом емтанзином. Трастузумаб емтансин није испитиван код пацијената са бројем тромбоцита ≤100 000 / мм3 пре почетка терапије. У случају погоршања тромбоцитопеније до степена 3 или више (3), препарат се не сме користити док се токсичност не смањи до степена 1 (≥75 000 / мм3). У клиничким испитивањима са трастузумабом емтанзином, догодила се периферна неуропатија степена 1, углавном сензорна. Пацијенти са периферном неуропатијом степена ≥3 искључени су из учешћа у клиничким испитивањима. Лечење пацијената са периферном неуропатијом степена 3 или 4 треба периодично прекидати док се компликација не смањи на степен ≤2. Пацијенте треба редовно надгледати у погледу знакова неуротоксичности. Да би се побољшала следљивост биолошких препарата, трговачки назив даваног лека треба да буде јасно написан (или наведен) у картотеци пацијента. Сигурност и ефикасност лека код деце и адолесцената млађих од 18 година нису утврђени, јер код ове популације није пронађен дисеминирани рак дојке. Не сме се давати као болус или брза ињекција.

Нежељена активност

Врло често: инфекција уринарног тракта, тромбоцитопенија, анемија, хипокалемија, несаница, периферна неуропатија, главобоља, крварење, епистакса, кашаљ, отежано дисање, стоматитис, дијареја, повраћање, мучнина, затвор, сува уста, бол у стомаку , осип, мишићно-скелетни бол, артралгија, мијалгија, умор, грозница, астенија, мрзлица, пораст трансаминаза. Често: неутропенија, леукопенија, преосетљивост, вртоглавица, дисгевзија, оштећење меморије, синдром сувог ока, коњунктивитис, поремећаји вида, повећана лакримација, дисфункција леве коморе, хипертензија, диспепсија, гингивално крварење, кожни пруритус, алопеција, болест ноктију , палмарно-плантарна еритродисестезија, уртикарија, периферни едем, пораст алкалне фосфатазе, реакције повезане са инфузијом (црвенило коже, мрзлица, грозница, диспнеја, низак крвни притисак, пискање, бронхоспазам, тахикардија). Ретки: упала плућа (ИЛД), хепатотоксичност, отказивање јетре, нодуларна регенеративна хиперплазија, портална хипертензија, екстравазација на месту ињекције (еритем, осетљивост, иритација коже, бол или оток). Поред тога, примећена је хипербилирубинемија. У клиничким испитивањима, повишење серумских трансаминаза (степен 1-4) догодило се током лечења трастузумабом емтанзином и углавном је било пролазно. Повишење трансаминаза је најчешће било пролазно, достижући врхунац 8. дана након дозирања. Након тога, токсичност се смањила на степен 1 ​​или се повукла пре следећег циклуса. Такође је постојао и кумулативни ефекат (проценат пацијената са повишењем АЛТ / АСТ степена 1-2 повећавао се са наредним циклусима). Код пацијената са повишеним трансаминазама, код већине пацијената дошло је до смањења или опоравка токсичности 1. степена у року од 30 дана од последње дозе трастузумаба емтанзина. Поремећај функције леве коморе утврђен је код 2,2% пацијената који су учествовали у клиничким испитивањима. У већини случајева смањење нивоа ЛВЕФ степена 1 или 2 било је асимптоматско.Токсичност степена 3 или 4 примећена је код 0,4% пацијената, обично током почетних циклуса лечења (1-2). Озбиљне епизоде ​​хеморагијских догађаја (степен ≥3) забележене су код 2,2% свих пацијената. Тромбоцитопенија се појавила у 24,9% пацијената у клиничким испитивањима и била је најчешћа нежељена реакција која је довела до прекида терапије. У клиничким испитивањима, учесталост и тежина тромбоцитопеније биле су веће код азијских пацијената. Неки пацијенти који су развили ове компликације такође су лечени антикоагулацијом. Било је епизода фаталног крварења и тешких компликација крварења, укључујући крварење из ЦНС-а. 5.3% пацијената који су позитивно тестирани на антитела против трастузумаба емтанзина.

Трудноћа и дојење

Не препоручује се употреба трастузумаба емтанзина код трудница. Пре затрудњавања, жене треба обавестити о могућности штете по плод. Пацијенти који затрудне треба одмах да се јаве лекару. Ако се трудница лечи трастузумабом емтанзином, препоручује се пажљиво праћење од стране мултидисциплинарног тима. Трастузумаб може проузроковати оштећење плода или смрт ако се даје трудници. Код деце трудница лечених препаратом, забележени су случајеви олигохидрамниона, од којих су неки довели до фаталне хипоплазије плућа. ДМ1, цитотоксична компонента трастузумаба емтанзина, може бити тератогена и потенцијално ембриотоксична. Жене треба да прекину са дојењем пре започињања лечења трастузумабом емтанзином. Пацијенти могу започети дојење 7 месеци након престанка лечења. Жене у репродуктивној доби треба да користе ефикасну контрацепцију током лечења леком и током 7 месеци након последње дозе трастузумаба емтанзина. Ефикасне методе контрацепције такође треба да користе мушкарци или њихове женске партнерке.

Коментари

Пацијенти који имају реакције повезане са инфузијом не би требало да управљају возилима или машинама док се ови симптоми не повуку. Информације припремљене на основу СПЦ од 13.07.2017 Тренутни СмПЦ доступан је на ввв.роцхе.пл.

Интеракције

Резултати ин витро испитивања метаболизма у микросомима људске јетре указују да се ДМ1 метаболише првенствено ензимом ЦИП3А4, а у мањој мери са ЦИП3А5. Треба избегавати истовремену употребу јаких инхибитора ЦИП3А4 (нпр. Кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) јер то може повећати ниво ДМ1 и токсичност. Треба размотрити алтернативну формулацију која не или само мало инхибира ЦИП3А4. Ако се истовремена употреба јаких инхибитора ЦИП3А4 не може избећи, и ако је могуће, размотрите одлагање примене трастузумаба емтанзина док се инхибитори ЦИП3А4 не уклоне из циркулације (приближно 3 полураспада инхибитора). Међутим, ако се истовремено користи снажни инхибитор ЦИП3А4, а лечење трастузумабом емтанзином не може да се одлаже, пацијента у таквим случајевима треба пажљиво надгледати ради нежељених ефеката.

Препарат садржи супстанцу: Трастузумаб емтансине