Ксалвобин

1 таблета прах. садржи 150 мг или 500 мг капецитабина.

поступак

Капецитабин је флуоропиримидин карбамат без цитотоксика који делује као орални прекурсор цитотоксичног молекула 5-флуороурацила (5-ФУ). Метаболизам 5-ФУ у анаболичком путу блокира метилацију деоксиуридилне киселине у тимидилну киселину, што утиче на синтезу деоксирибонуклеинске киселине (ДНК). Укључивање 5-ФУ такође доводи до инхибиције синтезе РНК и протеина. Будући да су ДНК и РНК неопходне за дељење и раст ћелија, недостатак тимидина изазван 5-ФУ може довести до оштећеног раста и ћелијске смрти. Ефекти поремећаја у синтези ДНК и РНК су највећи у ћелијама које се брзо деле, а које брзо метаболишу 5-ФУ. Капецитабин показује синергијски ефекат у комбинацији са доцетакселом, што може бити повезано са повећањем тимидин фосфорилазе (ензима одговорног за коначну конверзију капецитабина у 5-ФУ) изазваног доцетакселом. Капецитабин се брзо и опсежно апсорбује након оралне примене. У почетку се метаболише у јетри у 5'-ДФЦР карбоксил естеразом, која се затим претвара у 5'-ДФУР цитидин деаминазом, која се углавном налази у јетри и у ткивима тумора. Даље каталитичко активирање 5'-ДФУР се дешава тимидин фосфорилазом до 5-ФУ.Ензими који учествују у каталитичкој активацији присутни су у туморским ткивима, као и у нижој концентрацији у здравим ткивима. Ова секвенцијална ензимска биотрансформација капецитабина у 5-ФУ доводи до већих концентрација лека у ткивима тумора. Капецитабин, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР и 5-ФУ се везују за протеине, углавном албумин, 54%, 10%, 62% и 10%. 5-ФУ се затим катаболизује пиримидин дехидрогеназом до мање токсичног дихидро-5-флуороурацила (ФУХ2). Дихидропиримидиназа цепа пиримидински прстен, производећи 5-флуороуреидоприопионску киселину (ФУПА). На крају, β-уреидо-пропионаза цепа ФУПА у α-флуоро-β-аланин (ФБАЛ) који се излучује урином. Активност пиримидин дехидрогеназе (ДПД) је фактор који ограничава брзину. Недостатак ДПД може довести до повећане токсичности капецитабина. Полувреме елиминације капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ је 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 х, респективно. Капецитабин и његови метаболити се елиминишу углавном у урину; 95,5% примењене дозе капецитабина се обнавља у урину. Излучивање фекалија је минимално (2,6%). Главни уринарни метаболит је ФБАЛ, који чини 57% примењене дозе. Око 3% примењене дозе излучује се непромењено урином.

Дозирање

Усмено. Припрема треба да буде прописана само од стране квалификованих лекара са искуством у употреби лекова против рака. Препоручује се пажљиво праћење свих пацијената током првог циклуса лечења. Лечење треба прекинути ако се деси напредовање болести или симптоми значајне нетолеранције за лекове. Монотерапија. Рак дебелог црева, рак дебелог црева, рак дојке: препоручена почетна доза је 1250 мг / м2. примењује се два пута дневно (ујутру и увече; ово одговара укупној дневној дози од 2500 мг / м2) током 14 дана, након чега следи 7-дневни одмор. Помоћно лечење пацијената са карциномом дебелог црева у стадијуму ИИИ треба спроводити 6 месеци Комбинована терапија. Рак дебелог црева и рак желуца. Препоручује се смањење почетне дозе на 800-1000 мг / м2 када се дозира два пута дневно током 14 дана, након чега следи 7-дневни одмор, или на 625 мг / м2. 2 пута дневно када се континуирано храни. Када се користи у комбинацији са иринотеканом, препоручена почетна доза капецитабина је 800 мг / м2. Два пута дневно током 14 дана са 7-дневним периодом одмора, а доза иринотекана је 200 мг / м2. првог дана Додавање бевацизумаба режиму комбиновања не захтева промену почетне дозе капецитабина. Пре примене цисплатина, пацијенти који примају комбиновану терапију цисплатином треба да прођу предтретман ради одржавања одговарајуће хидратације и антиеметичног третмана како је описано у СмПЦ за цисплатин. Премедикација антиеметиком препоручује се за пацијенте који примају капецитабин у комбинацији са оксалиплатином, у складу са СмПЦ оксалиплатина. Трајање адјувантне терапије код пацијената са карциномом дебелог црева у стадијуму ИИИ требало би да буде 6 месеци. У комбинацији са доцетакселом, препоручена почетна доза капецитабина је 1250 мг / м2. Два пута дневно током 14 дана, након чега следи седмодневни одмор, доза доцетаксела је 75 мг / м2. као једносатна интравенска инфузија сваке 3 недеље.Пацијенти који примају комбиновану терапију капецитабином и доцетакселом, пре примене доцетаксела треба претходно лечити оралним кортикостероидом као што је дексаметазон у складу са СмПЦ за доцетаксел. Прилагођавање дозе током лечења. Токсични ефекти капецитабина могу се смањити симптоматским лечењем и / или прилагођавањем дозе (прекид лечења или смањење дозе). Једном када се доза смањи, не треба је повећавати током даљег лечења. За нежељене ефекте за које је, према мишљењу лекара који лече, мало вероватно да ће бити озбиљни или опасни по живот, нпр. Алопеција, дисгевзија, промене ноктију, лечење се може наставити на истом нивоу дозе без смањења или одлагања дозе. примена лека. Пацијенте који узимају капецитабин треба обавестити о потреби да се терапија одмах прекине ако се јави умерена до тешка токсичност. Дозе капецитабина пропуштене због токсичности касније се не допуњују. Препоручене модификације дозе капецитабина због токсичности (3-недељни циклус или континуирана терапија). Токсичност 1. степена: нема промене у дозирању. 2. степен токсичности: 1. појављивање - током периода примене лека прекините лечење док се токсичност не реши на степен 0-1, током следећег циклуса / примене примените 100% дозе; Друга појава - током периода примене, прекинути лечење док се токсичност не смањи на степен 0-1, током следећег циклуса / примене применити 75% дозе; 3. појава - током периода примене, прекинути лечење док се токсичност не смањи на степен 0-1, током следећег циклуса / примене применити 50% дозе; 4. појава симптома - прекинути лек заувек. 3. степен токсичности: 1. појављивање - током периода примене прекините лечење док се токсичност не реши на степен 0-1, током следећег циклуса / примене примените 75% дозе; Друга појава - током периода примене прекините лечење док се токсичност не смањи на степен 0-1, током следећег циклуса / примена примените 50% дозе; 3. појава симптома - прекинути лек заувек. 4. степен токсичности: 1. појава - прекинути лечење трајно или ако лекар сматра да је наставак лечења у најбољем интересу пацијента, прекинути лечење док се токсичност не реши на степен 0-1, тада треба применити 50% дозе током следећег циклуса / примене; 2. појава - трајно прекинути лечење. Пацијенти са почетним бројем неутрофила 9 / Л и / или бројем тромбоцита 9 / Л не би требало да се лече капецитабином. Ако рутински лабораторијски тестови током циклуса лечења покажу смањење броја неутрофила од 9 / л или смањење броја тромбоцита од 9 / л, лечење капецитабином треба прекинути. Модификација дозе за токсичност када се капецитабин користи у тронедељном циклусу у комбинацији са другим лековима. Прилагођавање дозе треба извршити у складу са горе наведеним упутствима за капецитабин и у складу са релевантним СмПЦ комбинованог лека. Ако је на почетку циклуса лечења индициран привремени прекид узимања капецитабина или било које комбиноване терапије, сву терапију треба прекинути док се не испуне критеријуми за поновно започињање терапије. Ако се током циклуса лечења појаве токсичности, које по мишљењу лекара који лече нису узроковане употребом капецитабина (нпр. Неуротоксичност, ототоксичност), треба наставити са лечењем капецитабином и променити дозу лека који се користи у комбинацији у складу са одговарајућом документацијом лека. Ако се комбинованим лековима трајно укида, лечење капецитабином може се наставити ако су испуњени критеријуми за започињање таквог лечења. Ова препорука се односи на све индикације и на све популације пацијената. Прилагођавање дозе за токсичност када се капецитабин континуирано користи у комбинацији са другим агенсима. Промене треба извршити у складу са горњим смерницама за капецитабин и у складу са релевантним СмПЦ лекова који се користе у комбинацији. Посебне групе пацијената. Дисфункција јетре. Недовољни подаци о безбедности и ефикасности лека код пацијената са инсуфицијенцијом јетре не могу се користити за препоручивање прилагођавања дозе. Такође нема података о употреби лека код оштећења јетре код цирозе или хепатитиса. Бубрежни проблеми. Капецитабин је контраиндикован код пацијената са озбиљном бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс креатинина 2). Код пацијената са умереном бубрежном инсуфицијенцијом у време планирања није потребно смањење дозе код почетне дозе од 1000 мг / м2. Код пацијената са благом бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс креатинина 51-80 мл / мин) у време планирања лечења није потребно прилагођавање дозе Ако се израчунати клиренс креатинина током лечења смањује Старији пацијенти Није потребно почетно смањење дозе када се користи монотерапија капецитабином. капецитабин на 75% (950 мг / м2 два пута дневно); ако се не примете нежељени ефекти, доза капецитабина може се опрезно повећати на 1250 мг / м2 два пута дневно. Начин примене Таблете прогутајте са пићем воде, у року од 30 минута након оброка.

Индикације

Помоћни третман после операције карцинома дебелог црева ИИИ стадијума (Дукесов стадијум Ц). Лечење метастатског карцинома дебелог црева и ректума. Прва линија лечења узнапредовалог карцинома желуца у комбинацији са режимом на бази платине. Лечење, у комбинацији са доцетакселом, пацијената са локално узнапредовалим или метастатским карциномом дојке након неуспеха цитотоксичне терапије; претходни цитотоксични третман треба да садржи антрациклине. Монотерапија пацијената са локално узнапредовалим или дисеминираним раком дојке након неуспеха у лечењу таксанима и антрациклинима или код пацијената којима је даље лечење антрациклинима контраиндиковано.

Контраиндикације

Преосетљивост на капецитабин, флуороурацил или било коју помоћну супстанцу. Историја оптерећена тешким и атипичним реакцијама на терапију флуоропиримидином. Познати недостатак пиримидин дехидрогеназе (ДПД). Тешка леукопенија, неутропенија и тромбоцитопенија. Тешка инсуфицијенција јетре. Тешка бубрежна инсуфицијенција (клиренс креатинина <30 мл / мин). Лечење соривудином или његовим аналогама, нпр. Бривудином. Ако постоје контраиндикације за употребу лекова који се користе у комбинацији са капецитабином, онда такав лек не треба користити. Трудноћа и дојење.

Превентивне мере

Нежељени ефекти који ограничавају дозу укључују дијареју, болове у стомаку, мучнину, стоматитис и синдром шаке-стопала. Већина нежељених ефеката је реверзибилна и није потребно трајно прекидање лечења, мада се наредне дозе могу задржати или дозе смањити. Пацијенте треба пажљиво надгледати ако се јави дијареја и заменити течност и електролите ако су дехидрирани; може се користити стандардни антидијарејски третман; ако је потребно, смањите дозу капецитабина. Ако се деси дехидрација степена 2 (или већа), примена капецитабина треба одмах прекинути и хидратацију исправити. Лечење се не сме наставити све док пацијент није довољно хидриран и док узрочник дехидрације не буде исправљен или адекватно контролисан. Примењена модификација дозе треба да буде у складу са нежељеним догађајем који узрокује дехидратацију. За синдром шаке и стопе степена 2 или 3, примену капецитабина треба прекинути све док се догађај не повуче или интензитет не опадне до степена 1. После синдрома шаке и стопе степена 3, наредне дозе капецитабина треба смањити. У комбинацији са капецитабином и цисплатином, не препоручује се употреба витамина Б6 за симптоматско лечење или секундарну профилаксу синдрома шаке-стопала, због извештаја који указују да таква терапија може смањити ефикасност цисплатина. Постоје неки докази да је декспантенол ефикасан у превенцији синдрома шака-стопало код пацијената који се лече капецитабином. Због ризика од кардиотоксичности, посебну пажњу треба посветити пацијентима са историјом тешких срчаних болести, аритмије и болести коронарних артерија. Потребан је опрез код пацијената са већ постојећом хипо - или хиперкалцемијом; са болестима централног и периферног нервног система (нпр. у случају О.у.н. метастаза или неуропатије); са дијабетесом или поремећајима електролита (ризик од погоршања ових поремећаја); лечени оралним антикоагулансима (ризик од крварења, надгледати ИНР или протромбинско време и одговарајуће прилагођену дозу антикоагуланта). Пацијенте са благом до умереном инсуфицијенцијом јетре треба пажљиво пратити без обзира да ли су присутни у јетри или не. Лечење капецитабином треба прекинути ако је повезано повећање билирубина> 3 пута веће од горње границе или ако се хепатичне аминотрансферазе (АЛТ, АСТ) повећају> 2,5 пута изнад горње границе. Лечење монотерапијом капецитабином може се наставити када ниво билирубина падне на ≤3 к УЛН или када јетрансаминазе падну на ≤2,5 к УЛН. Нежељене реакције степена 3 или 4 су чешће код пацијената са умереним оштећењем бубрега (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) и код старијих особа. Пажљиво праћење се препоручује код пацијената старијих од 60 година. Токсични симптоми акутног предозирања опасни по живот могу се јавити код пацијената лечених капецитабином код којих је претходно био познат недостатак ДПД активности. У случају токсичности степена 2-4, лечење се мора одмах прекинути док се уочена токсичност не реши. О трајном прекиду треба одлучити на основу клиничке просудбе, времена почетка, трајања и тежине уочених токсичности. Пацијенте, посебно оне са историјом очних болести, треба пажљиво надгледати због офталмолошких компликација као што су кератитис или друге болести рожњаче. Офталмолошки третман треба започети као клинички оправдан. Лечење капецитабином треба прекинути ако се појаве озбиљне кожне реакције. Не постоји релевантна употреба капецитабина код деце и адолесцената у индикацијама за рак дебелог црева, дебелог црева, желуца и дојке.

Нежељена активност

Капецитабин као монотерапија. Веома често (сви степени): анорексија, дијареја, повраћање, мучнина, стоматитис, болови у стомаку, синдром палмарно-плантарне еритродисестезије, умор, астенија. Уобичајени (сви степени): инфекција херпес вирусом, назофарингитис, инфекција доњих дисајних путева, неутропенија, анемија, дехидрација, губитак тежине, несаница, депресија, главобоља и вртоглавица, летаргија, парестезија, дисгеузија, повећана лакримација, коњунктивитис, иритација ока, тромбофлебитис, диспнеја, епистакса, кашаљ, цурење из носа, гастроинтестинално крварење, затвор, бол у горњем делу стомака, диспептични симптоми, надимање, сува уста, олаке столице, хипербилирубинемија, абнормални параметри функција јетре, осип, алопеција, еритем, сува кожа, пруритус, хиперпигментација коже, макуларни осип, пилинг коже, дерматитис, поремећај пигментације, промене ноктију, болови у екстремитетима, болови у леђима, артралгија, пирексија, периферни едем, слабо благостање, бол у грудима.Ретки (степена 3-4 или се сматрају значајним): сепса, инфекција уринарног тракта, целулитис, тонзилитис, фарингитис, кандидијаза усне шупљине, грипа, гастроентеритис, гљивичне инфекције, инфекција, апсцес зуба, липома, фебрилна неутропенија, панцитопенија, гранулоцитопенија, тромбоцитопенија, леукопенија, хемолитичка анемија; ИНР повећан / повећан протромбинско време, преосетљивост, дијабетес мелитус, хипокалемија, поремећаји апетита, неухрањеност, хипертриглицеридемија, збуњено стање, напади панике, депресивно расположење, смањени либидо, афазија, оштећење меморије, атаксија, синкопа, поремећај равнотеже, сензорни поремећаји, периферне периферне , смањена оштрина вида, диплопија, вртоглавица, бол у уху, нестабилна ангина, ангина пекторис, исхемија миокарда, атријална фибрилација, аритмије, тахикардија, синусна тахикардија, палпитације, дубока венска тромбоза, хипертензија, петехије, тачка хипотензија, врућица, периферна хладноћа, плућна емболија, плућна емболија, хемоптиза, астма, диспнеја при напору, цревна опструкција, асцитес, ентеритис, гастритис, дисфагија, болови у доњем делу стомака, езофагитис, нелагодност у стомаку, у оквиру бронзе ха, гастроезофагеална рефлуксна болест, колитис, крв у столици, жутица, пликови, чир на кожи, осип, уртикарија, реакције на фотосензибилност, еритем дланова, едем лица, пурпура, понављање симптома зрачења након поновљене примене, оток зглобова, болови у костима, болови у лицу, укоченост мишићно-скелетног система, мишићна слабост, хидронефроза, уринарна инконтиненција, хематурија, ноћно мокрење, повећан креатинин у крви, генитално крварење, едем, мрзлица, симптоми слични грипу, укоченост мишића, повећана телесна температура . Ретки / врло ретки (постмаркетиншко искуство): токсична леукоенцефалопатија, стеноза сузног канала, поремећај рожњаче, кератитис, тачкасти кератитис, вентрикуларна фибрилација, продужење КТ интервала, торсаде де поинтес, брадикардија, вазоспазам , отказивање јетре, холестатски хепатитис, кожни лупус еритематозус, акутне кожне реакције, нпр. Стевенс-Јохнсон-ова болест, токсична епидермална некролиза. Капецитабин у комбинованој терапији - нежељени ефекти који се јављају поред симптома уочених након употребе лека у монотерапији или када се јављају у групи са вишом фреквенцијом него у случају монотерапије. Веома често (сви степени): неутропенија, леукопенија, анемија, фебрилна неутропенија, тромбоцитопенија, смањени апетит, парестезије, дизестезија, периферна неуропатија, периферна сензорна неуропатија, абнормална перцепција укуса, главобоља, лакримација, едем доњих удова, хипертензија, емболија и тромбоза, грлобоља, ненормални осећај у грлу, констипација, пробавне сметње, алопеција, поремећај ноктију, болови у мишићима, болови у зглобовима, болови у екстремитетима, грозница, слабост, поспаност, нетолеранција на температуру. Уобичајени (сви степени): херпес зостер, инфекција уринарног тракта, орална кандидоза, инфекција горњих дисајних путева, ринитис, грипа, инфекција, херпес лабиалис, депресија коштане сржи, фебрилна неутропенија, преосетљивост, хипокалемија, хипонатриемија, хипомагнеземија, хипокалцемија, хипергликемија, поремећаји спавања, анксиозност, неуротоксичност, дрхтање, неуралгија, реакције преосетљивости, хипоестезија, поремећаји вида, синдром сувог ока, бол у очима, поремећај вида, замагљен вид, зујање у ушима, губитак слуха, атријална фибрилација, исхемија / срчани удар, испирање врућине, хипотензија, хипертензивна криза, испирање, флебитис, штуцање, упала грла и гркљана, дисфонија, крварење из горњег дела гастроинтестиналног тракта, чир на устима, гастритис, повећање стомака, гастроезофагеална рефлуксна болест, бол у устима, дисфагија ректално крварење, бол у доњем делу стомака, осећај печења у устима, лезије Осећај уста, орална хипоестезија, нелагодност у трбуху, дисфункција јетре, хиперхидроза, еритематозни осип, уртикарија, ноћно знојење, бол у вилицама, грчеви у мишићима, тризмус, мишићна слабост, хематурија, протеинурија, смањени клиренс бубрежног креатинина , болно мокрење (дисурија), мукозитис, бол у екстремитетима, бол, језа, бол у грудима, болест слична грипу, грозница, реакција повезана са инфузијом, реакција на месту ињекције, бол на месту инфузије, бол на месту ињекције контузије. Ретки / врло ретки (пост-маркетиншки): акутна бубрежна инсуфицијенција услед дехидрације. Постојао је статистички значајно повећан ризик од синдрома шака-стопало и дијареја код жена и смањен ризик од неутропеније. Старији пацијенти (≥60 година) и пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом имају повећану учесталост нежељених реакција степена 3 и 4.

Трудноћа и дојење

Не користити током трудноће (капецитабин може штетити нерођеном детету) и дојења (животиње имају значајне количине капецитабина и његових метаболита у млеку). Током лечења треба користити ефикасну контрацепцију.

Коментари

Лек може да изазове вртоглавицу, умор и мучнину што може утицати на способност управљања возилима и рада са машинама.

Интеракције

Лечење капецитабином повећало је АУЦ за С-варфарин (супстрат ЦИП2Ц9) за 57% уз пораст ИНР од 91%; не утиче на метаболизам Р-варфарина (супстрат ЦИП1А2 и ЦИП3А). Ови резултати указују да капецитабин смањује активност изоензима 2Ц9, али нема ефекат на изозим 1А2 и 3А4. Пацијенти који се лече капецитабином уз истовремене кумаринске антикоагулансе требало би да редовно прате параметре коагулације (ПТ или ИНР) и одговарајуће прилагођене дозе антикоагуланса. Треба бити опрезан када се капецитабин даје истовремено са другим супстратима ЦИП2Ц9, нпр. Нивои фенитоина - фенитоина треба редовно надгледати јер могу бити повећани. Фолна киселина нема значајан утицај на фармакокинетику капецитабина и његових метаболита, међутим утиче на фармакодинамику капецитабина и може повећати његову токсичност - максимална толерисана доза (МТД) капецитабина је нижа, само 2000 мг / м2. дневно када се примењује истовремено са фолном киселином (30 мг орално два пута дневно). Озбиљност токсичности може бити релевантна при промени режима лечења са 5-флуороурацила у комбинацији са фолинском киселином (5-ФУ / ЛВ) на режим који садржи капецитабин. Такође може бити важно у случају суплементације фолном киселином у случају недостатка фолата, због сличности фолне киселине и фолне киселине. Соривудин инхибира пиримидин дехидрогеназу, повећава токсичност флуоропиримидина, уз ризик од смрти - капецитабин се не сме користити истовремено са соривудином или његовим дериватима, попут бривудина; Између прекида лечења соривудином или његовим дериватима и почетка лечења капецитабином треба да постоји интервал од најмање 4 недеље. Антациди (алуминијум хидроксид и магнезијум хидроксид) узрокују благи пораст нивоа капецитабина у крви и једног од његових метаболита (5'-ДФЦР); међутим, није било ефекта на 3 главна метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ). Аллопуринол може смањити ефикасност 5-ФУ - треба избегавати истовремену употребу алопуринола са капецитабином. Максимална толерисана доза (МТД) капецитабина када се даје истовремено са интерфероном алфа-2а (3 МУ / м2 / дан) је нижа, само 2000 мг / м2. дневно. МТД капецитабина у комбинацији са радиотерапијом карцинома ректума је нижи и износи само 2.000 мг / м2 дневно ако се користи непрекидно или свакодневно од понедељка до петка током 6-недељног курса радиотерапије. Није било клинички значајних разлика у изложености капецитабину или његовим метаболитима, слободној платини или укупној платини, када се капецитабин примењивао у комбинацији са оксалиплатином или у комбинацији са оксалиплатином и бевацизумабом. Нису запажени клинички значајни ефекти бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или његових метаболита у присуству оксалиплатина. Истовремени унос хране смањује апсорпцију капецитабина - међутим, препоручује се давање препарата одмах након оброка, јер су сви подаци о безбедности и ефикасности лека засновани на овом начину примене.

Препарат садржи супстанцу: Капецитабин