Ксалкори

1 тврда капсула садржи 200 мг или 250 мг кризотиниба.

поступак

Селективни инхибитор малих молекула АЛК рецептора тирозин киназе (РТК) и његових онкогених варијанти (тј. Фузија АЛК и одабране АЛК мутације) и РТК инхибитор рецептора фактора раста хепатоцита. Кризотиниб показује концентрацију зависну инхибицију активности АЛК и ц-Мет киназе у биохемијским тестовима, а инхибира фосфорилацију и модулисане финотипове зависне од киназе у ћелијским тестовима. Кризотиниб је показивао снажну и селективну активност инхибиције раста и индуковао апоптозу у ћелијским линијама тумора погођеним догађајима фузијског типа АЛК (укључујући ЕМЛ4-АЛК и НПМ-АЛК) или појачавањем локуса гена АЛК или МЕТ. Кризотиниб је показао антитуморску ефикасност, укључујући значајну циторедуктивну антитуморску активност, код мишева након тумора ксенографта који експримирају АЛК фузионе протеине. Антитуморска ефикасност кризотиниба била је зависна од дозе и у корелацији са фармакодинамичком инхибицијом фосфорилације фузионих протеина АЛК (укључујући ЕМЛ4-АЛК и НПМ-АЛК) у туморима ин виво. Након појединачне оралне дозе наташте, апсорпција кризотиниба достиже максималне концентрације у року од 4-6 сати, док је уз дозирање два пута дневно постигнуто стабилно стање у року од 15 дана. Апсолутна биорасположивост кризотиниба процењена је на 43% након појединачне оралне дозе од 250 мг. За протеине плазме везан је 91%. Студије ин витро показале су да су ЦИП3А4 / 5 главни ензими који учествују у метаболичком клиренсу кризотиниба. Главни метаболички путеви код људи били су оксидација пиперидинског прстена до кризотиниб лактама и О-деалкилација, праћена фазом 2 коњугације О-деалкилованих метаболита. Т0,5 је 42 сата. 53% и 2,3% примењене дозе кризотиниба изгледало је непромењено у фецесу, односно урину.

Дозирање

Усмено. Када се пацијенти квалификују за лечење, мора се извршити тачан и валидиран тест на АЛК или РОС1. Процена АЛК позитивног или РОС1 позитивног НСЦЛЦ треба да се врши у лабораторијама са доказаним искуством у специјализованој технологији која се користи у таквим тестовима. Одрасли: 250 мг два пута дневно, лечење треба наставити до прогресије болести или неприхватљиве токсичности. Након објективног напредовања болести код неких пацијената, може се размотрити продужење лечења, али није доказана додатна корист. Ако се доза пропусти, лек треба узимати што је пре могуће, осим ако је мање од 6 сати до следеће дозе. Прилагођавање дозе. У зависности од индивидуалне безбедности и подношљивости, можда ће бити потребан прекид лека и / или смањење дозе. Када је неопходно смањење дозе, дозу треба смањити на 200 мг два пута дневно. Ако је потребно даље смањење дозе, може се прилагодити на 250 мг једном дневно, узимајући у обзир индивидуалну сигурност и подношљивост. За хематолошке нежељене реакције (осим лимфопеније): Степен 3 - лек треба прекинути до степена ≤2, а затим наставити са истим распоредом дозирања; 4. степен - прекините лечење до степена ≤2, у том случају пређите на 200 мг два пута дневно, а у случају рецидива, прекините лечење до степена ≤2, у том случају пређите на 250 мг једном дневно и трајно прекините лечење на За рецидив степена 4. У случају нехематолошке токсичности: Повишење нивоа АЛТ или АСТ степена 3 или повишење укупног билирубина степена ≤1. - Прекинути лечење до степена ≤1. или почетне вредности, а затим се вратите на 200 мг два пута дневно; Степен 2, 3 или 4 повишења АЛТ или АСТ са истовременим повишењем укупног билирубина степена 2, 3 или 4 (у одсуству холестазе или хемолизе) - трајно прекинути лечење; упала плућа било ког степена (која није повезана са прогресијом НСЦЛЦ, другим болестима плућа, инфекцијом или ефектом зрачења) - прекинути лек ако се сумња и трајно прекинути ако му се дијагностикује; Продуљење КТц степена 3 - прекините лечење до степена ≤1, а затим се вратите на 200 мг два пута дневно; Продуљење КТц степена 4 - трајно прекинути лечење; Брадикардија 2. или 3. степена - прекините док не пређе до степена ≤ 1 или откуцаја срца 60 или више, процените истовремене агенсе за брадикардију као и антихипертензивна средства - ако је брадикардија индукована и прекинута или модификована доза , наставити са претходно коришћеном дозом кризотиниба када је степен ≤ 1 или срчана фреквенција 60 или више, а ако узрок брадикардије није утврђен или лек није укинут или је доза прилагођена, наставити са применом кризотиниба у смањеној дози. доза након постизања степена ≤ 1 или брзине откуцаја срца 60 или више; Брадикардија 4. степена - трајно прекинути лечење ако узрок брадикардије није утврђен који од истовремених лекова; Ако се утврди основни узрок брадикардије и прекине његова доза или модификује доза, наставите са лечењем од 250 мг једном дневно након достизања степена ≤ 1 или са откуцајима срца од 60 или више, уз често праћење; Поремећаји ока степена 4 (губитак вида) - зауставити лечење. Посебне групе пацијената. Није потребно прилагођавање почетне дозе кризотиниба код пацијената са благим оштећењем јетре или старијих особа. Код пацијената са умереним оштећењем јетре, препоручена почетна доза је 200 мг два пута дневно. Код пацијената са озбиљно смањеном функцијом јетре, препоручена почетна доза је 250 мг једном дневно. Код пацијената са тешким оштећењем бубрега којима није потребна перитонеална дијализа или хемодијализа, почетну дозу оралног кризотиниба треба смањити на 250 мг једном дневно. После најмање 4 недеље лечења, доза се може повећати на 200 мг два пута дневно у зависности од индивидуалне безбедности и подношљивости. Лек се може давати са храном или без ње. Капе. немојте дробити, растварати или отварати.

Индикације

Лечење прве линије одраслих АЛК-позитивних пацијената (са тренутним преуређивањем гена анапластичног лимфома киназе) са немалоћелијским карциномом плућа (АЛК-позитивни НСЦЛЦ).Лечење одраслих пацијената са претходно леченим АЛК позитивним узнапредовалим немалом ћелијским карциномом плућа. Лечење одраслих пацијената са РОС1 позитивним узнапредовалим немалом ћелијским карциномом плућа.

Контраиндикације

Преосетљивост на кризотиниб или било коју помоћну супстанцу.

Превентивне мере

Хепатотоксичност изазвана лековима која доводи до смрти забележена је у мање од 1% пацијената у клиничким испитивањима, као и истовремена повишења АЛТ на више од 3 к УЛН (горња граница нормале) и укупног билирубина на више од 2 к УЛН без повећања активност алкалне фосфатазе. Порасти лабораторијских параметара степена 3 и 4 углавном су били асимптоматски и решени након престанка узимања лека. До повишења аминотрансфераза углавном је дошло током прва 2 месеца лечења. Користите са опрезом код пацијената са оштећењем јетре. Треба извршити тестове функције јетре, укључујући мерења АЛТ, АСТ и укупног билирубина два пута месечно током прва 2 месеца лечења, а затим месечно, и према клиничким индикацијама, са чешћим испитивањима за повишење степена 2. 3 и 4 У клиничким испитивањима, 1% пацијената је повезано са развојем тешке, по живот опасне или фаталне упале плућа код 1% пацијената. Пацијенте треба надгледати због појаве респираторних симптома који указују на пнеумонију. Ако постоји сумња на упалу плућа, лечење треба прекинути. Треба искључити друге узроке упале плућа, а лечење треба трајно прекинути код пацијената са упалом плућа повезаним са лечењем. Поред тога, примећено је продужење КТц интервала, што може довести до повећаног ризика од вентрикуларних тахиаритмија (нпр. Торсаде де поинтес) или изненадне смрти. Ризик од продужења КТц може бити већи код пацијената који истовремено узимају антиаритмичке лекове и код пацијената са основном срчаном болешћу, брадикардијом или поремећајима електролита (нпр. Секундарно због дијареје и повраћања); Код ових пацијената треба бити опрезан, а током лечења треба размотрити периодично праћење електрокардиограма и електролита. Треба истовремено избегавати истовремену употребу кризотиниба са другим лековима који успоравају рад срца (нпр. Бета блокатори, блокатори калцијумових канала, осим дихидропиридина, као што су верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин), због повећаног ризика од симптоматске брадикардије. Пулс и крвни притисак треба редовно пратити. За препоруке за лечење код пацијената код којих се развија симптоматска брадикардија, погледајте Дозирање. Озбиљне, по живот опасне или фаталне нежељене реакције као што је срчана инсуфицијенција забележене су у клиничким испитивањима и у постмаркетиншком окружењу. Пацијенте, како са постојећим срчаним поремећајима, тако и без њих, који примају кризотиниб, треба надгледати због знакова и симптома срчане инсуфицијенције (диспнеја, едем, брзо повећање телесне тежине због задржавања течности). Ако се примете такви симптоми, треба размотрити привремено прекидање лечења, смањење дозе или прекид лечења. Због честих случајева неутропеније и леукопеније, пацијенте треба надгледати крвном сликом са брисом како је клинички индиковано, са абнормалностима 3. или 4. степена, грозницом или инфекцијом која захтевају чешће понављање тестова. Случајеви перфорације ГИ, са смртним исходом, забележени су у пост-маркетиншком искуству са кризотинибом. Лек треба користити са опрезом код пацијената са ризиком од перфорације гастроинтестиналног тракта (нпр. Са анамнезом дивертикулитиса, гастроинтестиналних метастаза, истовременим лечењем лековима са познатим ризиком од перфорације гастроинтестиналног тракта). Цризотиниб треба прекинути код пацијената код којих се развије гастроинтестинална перфорација. Праћење бубрежне функције препоручује се пацијентима на почетку и током лечења кризотинибом. Нарочит опрез треба применити код пацијената са факторима ризика или бубрежном инсуфицијенцијом у анамнези. За пацијенте са тешким оштећењем бубрега којима није потребна перитонеална дијализа или хемодијализа, дозу кризотиниба треба прилагодити. У случају трајних или погоршаних поремећаја вида, треба размотрити офталмолошке консултације. Доступни су ограничени подаци о пацијентима којима је дијагностикован АЛК-позитиван или РОС1-позитиван НСЦЛЦ, осим аденокарцинома, укључујући карцином сквамозних ћелија.

Нежељена активност

Врло често: неутропенија, анемија, леукопенија, смањен апетит, неуропатија, дисгевзија, замагљен вид, вртоглавица, брадикардија, повраћање, мучнина, дијареја, затвор, болови у стомаку, повишене трансаминазе, осип, умор, оток. Често: хипофосфатемија, срчана инсуфицијенција, продужени КТ интервал, синкопа, интерстицијална пнеумонија, езофагитис, диспепсија, повећана алкална фосфатаза у крви, повећана бубрежна циста, креатинин у крви, смањен тестостерон у крви. Мање често: гастроинтестинална перфорација, отказивање јетре, акутна бубрежна инсуфицијенција, бубрежна инсуфицијенција.

Трудноћа и дојење

Не користите овај лек током трудноће, осим ако клиничко стање жене не захтева лечење. Лек може штетити нерођеном детету када се користи у трудноћи. Студије на животињама показале су репродуктивну токсичност. Труднице или жене које затрудне док узимају кризотиниб и мушкарци који су трудни док примају партнере, треба да буду обавештени о потенцијалној опасности за фетус. Није познато да ли се кризотиниб и његови метаболити излучују у мајчино млеко - током узимања овог лека треба избегавати дојење. Женама у родној доби треба саветовати да избегавају трудноћу док узимају овај лек. Током терапије и најмање 90 дана након престанка лечења треба користити одговарајућу контрацепцију. Плодност. Лек може оштетити плодност мушкараца и жена. И мушкарци и жене треба да потраже савет о очувању плодности пре лечења.

Коментари

Треба бити опрезан приликом управљања возилима и руковања машинама, због могућих поремећаја вида, вртоглавице или умора.

Интеракције

Истовремена примена кризотиниба са јаким инхибиторима ЦИП3А може повећати концентрацију кризотиниба у плазми; Треба избегавати истовремену употребу јаких инхибитора ЦИП3А (неки инхибитори протеазе попут атазанавира, индинавира, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и неки азолни антимикотики као што су итраконазол, кетоконазол и вориконазол и неки макролиди, нпр. Кларитромицин, телолејтромицин и тролеитромицин). Грејп и сок од грејпа такође могу повећати концентрацију кризотиниба у плазми и треба их избегавати. Поред тога, није утврђен ефекат инхибитора ЦИП3А на изложеност кризотинибу у стању равнотеже. Истовремена примена кризотиниба са јаким индукторима ЦИП3А може смањити концентрацију кризотиниба у плазми; Треба избегавати истовремену употребу јаких индуктора ЦИП3А, укључујући, али не ограничавајући се на, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и кантарион. Поред тога, није утврђен ефекат индуктора ЦИП3А на равнотежно излагање кризотинибу. Треба избегавати истовремену примену кризотиниба са супстратима ЦИП3А са уским терапијским индексом, укључујући алфентанил, цисаприд, циклоспорин, деривате ерготамина, фентанил, пимозид, кинидин, сиролимус и такролимус; Када је потребна комбинована терапија, треба предузети пажљиво клиничко праћење. Студије ин витро указују да је кризотиниб инхибитор ЦИП2Б6, стога кризотиниб може повећати концентрацију у плазми истовремених препарата који се метаболишу ЦИП2Б6 (нпр. Бупропион, ефавиренз). Студије ин витро на хуманим хепатоцитима указују да кризотиниб може да индукује ензиме регулисане рецепторима за прегнан Кс (ПКСР) и конститутивни андростански рецептор (ЦАР) . Међутим, није примећена ин виво индукција када се кризотиниб давао истовремено са истраживачким супстратом ЦИП3А4 мидазоламом. Потребан је опрез при примени кризотиниба са лековима који се примарно метаболишу од ових ензима. Вреди напоменути да се ефикасност паралелних оралних контрацептива може променити. Инхибиторни ефекат кризотиниба на УГТ, посебно на УГТ1А1, није утврђен; Потребан је опрез при примени кризотиниба у комбинацији са УГТ супстратима као што су парацетамол, морфијум или иринотекан. На основу ин витро студија, очекује се да кризотиниб инхибира цревни П-гп, па примена кризотиниба са препаратима који су супстрати П-гп (нпр. Дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин) може повећати њихов терапеутски ефекат и индукују нежељене ефекте; Препоручује се пажљиво клиничко праћење када се кризотиниб даје са овим лековима. У клиничким испитивањима, примећено је продужење интервала КТ код кризотиниба; истовремена употреба кризотиниба са лековима за које је познато да продужавају КТ интервал или лековима који могу да индукују торсаде де поинтес (нпр. антиаритмици класе ИА или ИИИ класе , метадон, цисаприд, моксифлоксацин, неуролептици, итд.); у случају комбиноване терапије са овим лековима, треба пратити КТ интервал. У клиничким испитивањима забележена је брадикардија, па је пријављена брадикардија када се кризотиниб користи у комбинацији са срчаним успоравајућим агенсом (нпр. Блокатори калцијумових канала, осим деривата дихидропиридина, као што су верапамил и дилтиазем, бета блокатори, клонидин, гванфацин, дигоксин, инхибитори мефлохина, ), потребан је опрез због ризика од брадикардије.

Препарат садржи супстанцу: кризотиниб